5 курс / Психиатрия / Весенний семестр ПФ / Учебник Солдаткин

ГЛАВА V. Лечение

хотя контроль за содержанием лития, позволяя предотвращать опасность интоксикации и обеспечивая постоянную концентрацию препаратов в плазме крови, является важнейшим условием успеха терапии, лечение солями лития можно, но с большей осторожностью, проводить и в тех случаях, когда нет возможности определения его концентрации в крови. Приэтомдозырегулируютсяпо терапевтическому эффекту и выраженности побочных явлений. Нужно учитывать, что однократный прием 300 мг карбоната лития через 2–4 часа создает пик концентрации, примерно равный 0,2–0,4 ммоль/л, а 600 мг — 0,3–0,6 ммоль/л. Появление кратковременных побочных явлений и неприятных субъективных ощущений на верхних границах допустимой концентрации лития в крови считается безвредным. Вместе с тем появление стойкой тошноты и возникновение тремора, особенно если этому предшествовал достаточно длительный прием препаратов лития, являются первыми симптомами возможной передозировки и требуют снижения дозы лития.

Суточные дозы и темп наращивания зависят от поставленной задачи терапии и вида препарата лития.

В настоящее время наиболее распространено применение углекислой соли лития — карбоната лития. Препарат выпускается в таблетках по 300 мг. Лечение маниакальных состояний рекомендуется начинать с 900 мг в сутки (по одной таблетке 3 раза), постепенно повышая дозу за 4–5 дней до 1500–2100 мг. Контроль за содержанием лития в крови при наращивании доз и высоких дозах, вплоть до достижения клинического эффекта и устойчивой терапевтической концентрации, необходимо проводить еженедельно. В первую неделю, особенно при быстром темпе наращивания, уровень лития желательно определить дважды. При отсутствии побочных явлений, если концентрация лития в плазме не превышает 1,2 ммоль/л, дозу препарата под контролем концентрации в крови продолжают повышать до достижения отчетливого терапевтического эффекта. Иногда доза может достигать 2700‒3000 мг в сутки. Однако при отсутствии возможности контроля содержания лития в плазме в крови повышать суточную дозу свыше 2100 мг не рекомендуется. После купирования основных проявлений маниакального состояния, как правило, ко 2-й — 3-й неделе, дозу лития постепенно снижают и поддерживают концентрацию лития в крови на уровне 0,5–0,8 ммоль/л. При установлении равновесия между приемом и выделением лития, которое характеризуется подобранной устойчивой дозой и концентрацией его в крови, определение лития

вкрови может проводиться один раз в месяц. Больным, нуждающимся в последующей превентивной терапии, подбирают профилактические дозы лития.

Профилактическую терапию карбонатом лития начинают с минимальных суточных доз (300–600 мг). через неделю определяют концентрацию лития

вплазме крови. Если она не достигает необходимого уровня (0,6 ммоль/л), дозу повышают на 300 мг и через неделю вновь проверяют концентрацию. Постепенно повышая таким образом дозу, подбирают количество препарата, обеспечиваю-

861

ПСИхИАТРИЯ. Ростовская научно-педагогическая школа

щее концентрацию 0,4–0,6 ммоль/л. Обычно профилактические дозы составляют 900–1200 мг карбоната лития в день, их равномерно распределяют на трехразовый прием. После подбора адекватной, профилактической дозы концентрация лития

вкрови должна определяться достаточно регулярно, сначала не реже одного раза

вдва месяца, в последующем — один раз в четыре-шесть месяцев. При изменении дозы лития концентрацию вновь необходимо проверить через неделю.

Несколько облегчает проведение профилактической терапии применение пролонгированных (ретардированных) форм препаратов лития.

Перед назначением солей лития необходимо исследовать функцию щитовидной железы, содержание электролитов, мочевины, азота и креатинина в крови.

Во время лечения необходим контроль за состоянием щитовидной железы и почек: литий может вызывать почечную недостаточность, гипо- и (редко) гипертиреоидизм.

Больным, принимающим препараты лития, не рекомендуют диету с пониженным содержанием поваренной соли, так как недостаток натрия приводит к увеличению содержания лития в крови. Особенности диеты — исключение большого потребления жидкости и соли, ограничение пищи, богатой литием (копченостей, некоторых видов твердых сыров, красного вина).

Лекарственные взаимодействия. Некоторые нестероидные противовоспалительные средства (индометацин) могут повышать реабсорбцию лития в проксимальных канальцах.

Совместное применение лития с антибиотиками (ампициллин и тетрациклин) может привести к повышению его содержания в крови.

Повышение экскреции лития возможно при назначении осмотических диуретиков (маннитол, мочевина), ацетазоламида (диакарба) и теофиллина, хотя при интоксикации литием эти препараты малоэффективны.

Карбамазепин (финлепсин, тегретол) назначается в таблетках по 200 мг по-

сле еды. В силу своей плохой растворимости препарат медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта, и пик его концентрации в крови достигается только через 4–10 часов после приема. Существуют ретардированные формы карбамазепина (тегретол СР, финлепсин-ретард) по 200 и 400 мг в таблетке, которые всасываются постепенно в течение 24 часов и обеспечивают более равномерную концентрацию препарата в плазме в течение суток.

Наращивание дозы происходит постепенно, по мере адаптации к препарату, от 1–2 таблеток в первую неделю с последующим увеличением на 1 таблетку в неделю. Доза распределяется равномерно на 3‒4 приема в день, большая доза принимается на ночь. Ретардированные формы обычно назначаются 2 раза в день. Замедленный темп наращивания дозы карбамазепина связан с возникновением в первые дни лечения или при резком повышении дозы временных побочных явлений в виде тошноты, сонливости, вялости, мышечной слабости,

862

ГЛАВА V. Лечение

диплопии, дизартрии, головокружений, атаксических нарушений походки и координации движений (окскарбазепин обычно переносится лучше). При медленном темпе повышения дозировок подобных явлений, как правило, не наблюдается. В случае их возникновения необходимо уменьшить дозу на 1–2 таблетки. через 2–3 недели лечения при отсутствии побочных явлений дозу корректируют в сторону увеличения еще на 2–3 таблетки, что связано с явлениями аутоиндукции печеночных ферментов, т. е. усилением собственного метаболизма. По этой причине содержание препарата в крови может снижаться на 20–30%, что требует повышения дозы. Оптимальную дозу в большинстве случаев удается установить через месяц лечения, обычно она варьирует от 400 до 1000 мг в сутки, реже — выше (до 1400 мг). Препарат можно применять и при отсутствии технической возможности определения его содержания в плазме крови.

Вальпроат натрия выпускается в разных лекарственных формах. Поскольку вальпроат натрия обладает раздражающими слизистую желудка свойствами, препарат назначается после еды в минимальных дозах (150–300 мг) с последующим постепенным наращиванием дозы на 1 таблетку один раз в два-три дня. Медленный темп повышения дозировок необходим для предотвращения развития диспепсических расстройств и тремора (этих неприятностей практически лишена пролонгированная форма препарата — Депакин-хроносфера, назначаемая один раз в день). Эффективная профилактическая доза обычно варьирует в пределах 600–1400 мг/сут, реже — необходимо применение более высоких доз — до 1800 мг/сут. Терапевтическая концентрация вальпроата натрия в плазме крови составляет 50–100 мкг/мл. Поскольку токсические явления развиваются при приеме 4–5 г препарата, что соответствует содержанию в крови свыше 200 мкг/мл, вальпроат натрия можно с успехом применять без контроля его концентрации в крови. Вместе с тем, в отличие от карбамазепина, при профилактике вальпроатом натрия имеется определенная связь между эффектом и содержанием препарата в плазме крови, поэтому для более эффективного его применения желательно проведение фармакокинетического мониторинга.

Депакин (вальпроат натрия, вальпроевая кислота) является мощным стабилизатором настроения, что позволяет применять его в качестве препарата первой линии для профилактики и лечения БАР и для устранения аффективных симптомов при эпилепсии.

Депакин с успехом применяется в терапии БАР как для купирования мании, профилактики рецидивов, так и для лечения биполярной депрессии, обеспечивая долгосрочную ремиссию у пациентов с БАР I и II типов, БАР с быстрой сменой фаз.

Депакин в два раза уменьшает риск развития биполярной депрессии в сравнении с ламотриджином и литием и демонстрирует сходную с литием и атипичными антипсихотиками эффективность в фазе мании при лучшем профиле безопасности.

863

ПСИхИАТРИЯ. Ростовская научно-педагогическая школа

Режим дозирования Депакина при биполярных расстройствах следующий: рекомендуемая стартовая доза составляет 20 мг/кг/сут с последующим быстрым наращиванием до достижения минимальной терапевтической дозы, позволяющей получить желаемый клинический эффект, рекомендуемая поддерживающая доза составляет 1000–2000 мг/сут, в редких случаях доза может быть увеличена максимум до 3000 мг/сут, Депакин хроно и Депакин хроносфера можно принимать один раз в сутки.

Все формы Депакина входят в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, Депакин Лиофилизат, согласно Приказу Минздрава России от 22.01.2016 №36 н, входит в укладку медикаментов для оказания скорой медицинской помощи.

Комбинация нормотимиков

Вслучае неэффективности профилактической терапии нередко прибегают

ксочетанию солей лития с антиконвульсантами, и прежде всего с карбамазепином, что иногда бывает оправданным. Комбинированная терапия назначается больным, во-первых, с недостаточной эффективностью предшествующей профилактической монотерапии карбонатом лития, когда, несмотря на лечение, имеют место рецидивы болезни, т. е. у больных сохраняются фазы (приступы), хотя и в редуцированном виде; во-вторых, с побочными эффектами лития (тремор, прогрессирующая прибавка веса тела, полидипсия), значительно ограничивающими применение адекватных доз этого препарата.

Взависимости от того, с какой целью назначается комбинация препаратов, для повышения эффективности профилактической терапии литием или для преодоления его побочных действий и поддержания достигнутого эффекта используется различная терапевтическая тактика. В первом случае, когда эффект профилактического действия карбоната лития недостаточен, присоединение карбамазепина осуществляется без снижения предшествующей дозы карбоната лития. При этом дозу карбамазепина наращивают в более медленном темпе, чем при монотерапии. Во втором случае, когда побочные эффекты карбоната лития существенно ограничивают возможность применения адекватных терапевтических доз, дозу препарата уменьшают вдвое, и для поддержания достигнутого положительного клинического эффекта превентивной терапии дополнительно назначается карбамазепин. При этом темп наращивания доз последнего также должен быть меньше, чем это рекомендуется при монотерапии.

При проведении сочетанной терапии с карбамазепином необходимо иметь в виду, что в ряде случаев токсические эффекты лития (тошнота, тремор, полиурия и т.д.) могут появиться при терапевтических концентрациях лития в плазме крови, что, возможно, связано с увеличением его внутриклеточного содержания. Поэтому при применении такой комбинации следует соблюдать осторожность и поддерживать концентрацию лития в крови на более низком уровне (0,4–0,6 ммоль/л).

864

ГЛАВА V. Лечение

Сочетания вальпроата натрия и карбамазепина следует избегать вследствие интеркуррентного взаимодействия препаратов на уровне печеночных ферментов (токсические реакции).

Клинические черты применения

хотя нозологическая принадлежность психоза не имеет решающего значения для достижения профилактического эффекта, классической моделью клинического применения нормотимиков является биполярное аффективное расстройство, при котором достигаются наиболее впечатляющие результаты (70– 90% случаев успешной профилактики). При этом происходит предотвращение развития как маниакальных, так и депрессивных фаз. Превентивный эффект нормотимиков часто обнаруживается при любых формах заболеваний, в которых имеются периодические аутохтонные аффективные колебания. С профилактической целью нормотимики применяют при шизоаффективных психозах, рекуррентной (периодической) шизофрении и при приступообразных формах шизофрении, а также в рамках экзогенных психозов — при периодических органических психозах, аффективных колебаниях при алкоголизме и других интоксикационных поражениях головного мозга, при аффективных нарушениях в составе психоорганического синдрома и др.

Сравнительные исследования у больных фазнопротекающими психозами, не принимавших ранее какой-либо нормотимической терапии, показывают, что все три препарата обладают в равной степени достаточно мощным профилактическим действием. При этом как суммарная длительность аффективной симптоматики, так и число рецидивов в процессе профилактической терапии в среднем за год сокращаются на 50–60%. Более чем у 2/3 больных достигается заметное улучшение в течении заболевания, главным образом в виде существенного уменьшения тяжести аффективной и аффективно-бредовой симптоматики и урежения рецидивов, а у 20% больных при применении карбоната лития и у 25% при применении антиконвульсантов наступает полное подавление фаз.

Необходимо отметить, что все препараты обладают отчетливым антиманиакальным эффектом, позволяющим применять их уже в маниакальной фазе, чаще в сочетании с нейролептиками. Наиболее быстрым антиманиакальным эффектом обладает вальпроат натрия (эффект развивается через 5–7 дней от начала лечения), затем карбамазепин (7–14 дней) и карбонат лития (10–14 дней). При лечении мании используемые дозы должны быть в 1,5–2 раза выше средних профилактических. Карбамазепин обладает также определенным антидепрессивным действием, что позволяет применять его при развитии депрессии. В этом отношении препарат, однако, существенно уступает антидепрессантам. Поэтому при развитии тяжелых депрессивных состояний необходимо проведение комби-

865

ПСИхИАТРИЯ. Ростовская научно-педагогическая школа

нированной терапии. Прямое влияние на депрессивные фазы карбоната лития и вальпроата натрия сомнительно.

Наиболее последовательным и детально изученным антиманиакальным эффектом обладают соли лития. У 70–80% больных маниакальными и гипоманиакальными фазами БАР уже после недельного применения карбоната лития наступает улучшение. Общий процент больных, выходящих из состояния мании, не отличается от такового при применении нейролептиков.

Сходства и различия солей лития, карбазепинов и вальпроатов

Профилактическое действие у вальпроата натрия и карбамазепина в целом развивается быстрее, чем у лития. Стабильный эффект с последующим становлением ремиссии при их применении развивается уже в первые 2–3 месяца лечения, в то же время судить о профилактической эффективности карбоната лития можно не ранее 6-го месяца терапии. Практическим выводом из этих наблюдений является нецелесообразность применения антиконвульсантов свыше 3‒4 месяцев при отсутствии каких-либо изменений в клинике и течении болезни.

Препараты различаются не только по быстроте, но и по характеру редукции циркулярности. Если литический вариант редукции отмечается чаще при применении солей лития, то критический (около 1/3 больных) — при применении антиконвульсантов.

Место нейролептической терапии в лечении биполярного аффективного расстройства. Эффективность традиционной профилактической нормотимической терапии при фазнопротекающих эндогенных психозах не превышает, по данным различных авторов, 70%. В период аффективных фаз в зависимости от полярности аффекта назначаются антидепрессанты или нейролептики в сочетании с нормотимиками. Поэтому особое место в лечении биполярного аффективного расстройства стала занимать нейролептическая терапия, что во многом связано с появлением атипичных антипсихотиков, обладающих высокой терапевтической активностью и хорошей переносимостью. В настоящее время появились публикации, указывающие на возможность применения атипичных нейролептиков в качестве средств профилактической терапии при фазнопротекающих эндогенных психозах. Предполагается, что нормотимический эффект данных препаратов может быть обусловлен профилем их фармакологической активности — возможностью воздействовать как на дофаминовые, так и на серотониновые рецепторы. Сравнительное исследование, проведенное Г. М. Граненовым, Е. Г. Костюковой, М. В. Кузавковой (2002 г.), показало высокую эффективность атипичных нейролептиков кветиапина и рисперидона в качестве средства длительной профилактической терапии аффективных и шизоаффективных расстройств. Профилактический эффект препаратов, по данным авторов, не уступает эффекту традиционных нормотимиков.

866

ГЛАВА V. Лечение

ламотриджин. Противоэпилептический препарат. Полагают, что ламотриджин блокирует потенциалзависимые натриевые каналы пресинаптических мембран нейронов и избыточный выброс глутаминовой кислоты (аминокислоты, которая играет ключевую роль в развитии эпилептических припадков).

Режим дозирования: взрослым и детям старше 12 лет при монотерапии препарат назначают в течение 1-й и 2-й недели в дозе 25 мг 1 раз/сут, в течение 3-й и 4-й недели — по 50 мг 1 раз/сут. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу можно увеличивать на 50 мг через каждую неделю. Поддерживающая доза составляет 100‒200 мг/сут в 1–2 приема. В некоторых случаях для достижения терапевтического эффекта требуется доза 500 мг/сут.

Пациентам с печеночной недостаточностью начальные дозы, а также дозы, рекомендуемые при переходе на поддерживающую терапию, и поддерживающие дозы следует уменьшить в среднем на 50%. Дозы, рекомендуемые при переходе на поддерживающую терапию, и поддерживающие дозы подбирают индивидуально с учетом терапевтического эффекта препарата.

Некоторые черты нормотимиков, облегчающие их выбор, приведены в таблице V.1.4.1.

Таблица V.1.4.1

НОРМОТИМИКИ

867

ПСИхИАТРИЯ. Ростовская научно-педагогическая школа

Активирующий препарат, с дополнительным ноотропным действием. ламотриджин нормотимический эффект проявляется прежде всего в профилакти-

ке депрессии

V.1.5. транквилизаторы

Транквилизаторы (ТР) — называемые также анксиолитиками (antianxiety agents), седативными средствами, — класс различных по химическому составу психотропных препаратов, относящихся к психолептикам (обладают депримирующим действием на психические функции), способных устранять эмоциональную напряженность, тревогу и страх.

История противотревожных средств насчитывает более 6000 лет. Считают, что в качестве первых анксиолитиков применялись алкоголь и опиаты (в трактатах находят указания о назначениях опия психически больным в качестве снотворных и успокаивающих средств).

В начале XIX века в качестве противотревожных препаратов стали применять бромиды, а в начале XX столетия — барбитураты. У упомянутых препаратов отсутствовал селективный противотревожный компонент. Транквилизирующие средства получили известность и признание в 1950-х гг. после того, как синтезировали мепробамат.

Разные ТР эффективны при различных невротических и неврозоподобных состояниях. Поэтому они нашли широкое применение не только в психиатрической и неврологической практике, но и в других областях практической медицины.

Классификация

Классификация препаратов приведена в таблице V.1.5.1.

Таблица V.1.5.1

КЛАССИФИКАЦИЯ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ ПО МЕхАНИЗМУ ДЕйСТВИЯ (Воронина Т. А., Середенин С. Б., 2002)

868

По клинико-фармакологическим свойствам выделяют 6 основных параметров действия тР.

1.Транквилизирующий (анксиолитический) или успокаивающий эффект — собственно психотропное действие ТР. Его общий признак — устранение тревоги и эмоциональной напряженности, сочетающееся с возникновением приятного чувства расслабления, общего хорошего самочувствия.

2.Седативный — способствующий возникновению психомоторной заторможенности, дневной сонливости, снижению концентрации внимания, уменьшению быстроты реакции. Как правило, этот эффект наблюдается при введении высоких доз ТР.

3.Миорелаксирующий — проявляющийся в снятии мышечного напряжения, ощущении слабости, усталости, вялости; связан с влиянием на ЦНС, а не с

869

ПСИхИАТРИЯ. Ростовская научно-педагогическая школа

периферическим курареподобным действием, поэтому ТР иногда называют центральными релаксантами.

4.Противосудорожный (антиконвульсивный) — обладающий способностью подавлять пароксизмальные проявления.

5.Снотворный (гипнотический) — облегчающий наступление и углубление сна, эффект свойственен всем бензодиазепинам, но особенно препаратам с коротким периодом полужизни.

6.Вегетостабилизирующий — регулирующий деятельность вегетативной нервной системы, купирование вегетативных проявлений тревоги.

Некоторые исследователи также выделяют психостимулирующий (активирующий) — обычно наблюдается в относительно малых дозах (диазепам, грандаксин) и антифобический эффект (влияние на фобии, навязчивости, панические расстройства; например, альпразолам, клоназепам).

Основу ТР составляют бензодиазепины, которые в настоящее время являются самой большой группой в этом классе лекарственных средств. Синтезировано более 2000 бензодиазепиновых производных, однако в клинической практике применяется гораздо меньшее количество (насчитывают около 100 активных субстанций).

Каждый транквилизирующий препарат, сочетая в себе все основные виды воздействий, демонстрирует различные количественные их соотношения, что формирует индивидуально-неповторимый психотропный спектр действия препарата. При выборе транквилизатора для клинического применения необходимо учитывать различия в спектре их действия. Одни препараты обладают всеми характерными для транквилизаторов свойствами (например, диазепам), у других более выражено анксиолитическое действие. Некоторые препараты (мезапам) имеют относительно слабое миорелаксантное свойство, в связи с чем они более удобны для применения в дневные часы и их часто называют дневными транквилизаторами. В то же время в больших дозах все транквилизаторы могут проявить все присущие этой группе фармакологические свойства.

Лидирующую позицию в плане анксиолитического и снотворного эффектов среди бензодиазепинов занимает феназепам. Препарат отличает сбалансированный комплекс эффектов: седативный, анксиолитический, снотворный. Выписка производится по рецепту №107, что облегчает хранение, закупку стационарами

ипоиск феназепама пациентами. Аддиктивный потенциал и эффект последействия препарата менее выражен по сравнению с другими бензодиазепинами.

Тофизопам (Грандаксин) характеризуется быстрым выраженным анксиолитическим и мощным вегетокоррегирующим действием. В отличие от классических бензодиазепинов, не вызывает физической, психической зависимости и синдрома «отмены». Вследствие отсутствия миорелаксации препарат может применяться у пациентов с миопатией и миастенией. Возможен как эпизодический, так и курсовой прием.

870