5 курс / Психиатрия / Весенний семестр ПФ / Учебник Солдаткин

ГЛАВА V. Лечение

В тех группах, которые представлены несколькими препаратами, а различия между ними существенны (речь о первых трех группах), считаем необходимым попытаться выделить признаки, которые могут помочь выбрать кон-

841

ПСИхИАТРИЯ. Ростовская научно-педагогическая школа

кретный препарат (помня о том, что идеального препарата нет и быть не может

— есть правильно подобранный препарат в конкретном клиническом случае).

Таблица V.1.2.2

ВОЗМОЖНыЕ ОРИЕНТИРы ВыБОРА КОНКРЕТНых АНТИДЕПРЕССАНТОВ

чая панические атаки >>

842

Несколько слов об особенностях отдельных препаратов.

Флувоксамин (Феварин) — антидепрессант из группы СИОЗС. Феварин является одним из наиболее изученных антидепрессантов на рынке: более 35 тысяч пациентов приняло участие в исследованиях и более 28 млн получили лечение за время существования препарата. Основными показаниями для назначения флувоксамина являются депрессивные расстройства разной степени выраженности — от неглубоких депрессий пограничного характера с невротической симптоматикой (в том числе с тревожным, ипохондрическим радикалом), до тяжелых депрессивных состояний с суицидальным риском. Кроме того, Феварин рекомендован при лечении обсессивно-компульсивных расстройств, начиная с возраста 8 лет. Феварин обладает «тройным» механизмом действия: улучшает настроение, положительно влияет на сон и когнитивные функции. Препарат проявляет умеренно выраженное тимоаналептическое действие, выраженное анксиолитическое и вегетостабилизирующее действие. Антидепрессивная активность Феварина эквивалента аналогичной эффективности трициклических и тетрациклических антидепрессантов при меньшей выраженности побочных эффектов. Являясь самым мощным агонистом сигма-1 рецепторов, флувоксамин не только не обладает когнитивной токсичностью, но и значительно улучшает когнитивные функции у пациентов с депрессией.

Эсциталопрам (Селектра) — самый селективный антидепрессант из группы СИОЗС, обладающий уникальным механизмом «аллостерической самопотенциации» при связывании с белком-переносчиком серотонина, что усиливает его терапевтический эффект. Показан для лечения и профилактики депрессий различной степени тяжести и панического расстройства. Селектра обладает сбалансированным тимоаналептическим действием (равномерная редукция пони-

843

ПСИхИАТРИЯ. Ростовская научно-педагогическая школа

женного настроения, психической тревоги и заторможенности). При этом антидепрессивный эффект наблюдается с первой недели терапии. Селектра хорошо переносится больными, частота и выраженность нежелательных явлений при лечении препаратом практически не превышают их в группе плацебо. Эсциталопрам не влияет на активность изоферментной системы цитохромов печени, что снижает до минимума риск неблагоприятных лекарственных взаимодействий у пациентов, страдающих коморбидной соматической патологией. Селектра является одним из самых безопасных антидепрессантов.

Вортиоксетин (Бринтелликс) — уникальный антидепрессант, способствующий полному функциональному восстановлению пациента с депрессивным расстройством. Относясь к классу СИОЗС, характеризуется мультимодальным действием. Бринтелликс легко назначить и использовать, доза 10 мг один раз в день является стартовой и терапевтической. Не требуется постепенного снижения дозы при отмене. Бринтелликс — первый антидепрессант, воздействующий на все симптомы депрессии, включая когнитивные расстройства (за счет прямого прокогнитивного эффекта). Препарат характеризуется быстрым развитием терапевтического эффекта (уже на первой неделе терапии).

Венлафаксин (Велаксин) за счет воздействия на серотониновые и норадреналиновые рецепторы может использоваться в терапии депрессии любой степени тяжести и различной модальности, в том числе при наличии тревоги. Препарат имеет лучшую переносимость, чем препараты группы ТЦА, таккак не обладает сродством кМ-иН-холинорецепторам,гистаминовымH1-рецепторамиα1-адренорецепторам головного мозга. При адекватном выборе Велаксин позволяет более быстро достичь состояния ремиссии в сравнении с препаратами группы СИОЗС.

Агомелатин (Вальдоксан) обладает уникальным двойным механизмом действия — является агонистом мелатонинергических рецепторов MT1 и MT2, с одной стороны, и антагонистом 5-HT2C рецепторов, с другой стороны, что обеспечивает быстрый и мощный антидепрессивный и противотревожный эффект с первой недели терапии, с сохранением его в течение всего периода лечения без обострений и рецидивов. Препарат сравним по эффективности с современными антидепрессантами и превосходит их по скорости наступления эффекта, что подтверждается клиническими исследованиями. В частности, Вальдоксан обеспечивает редукцию ангедонии с первой недели терапии, что подтверждено методом нейровизуализации. Вальдоксан оказывает физиологическое влияние на сон и восстанавливает нарушенные циркадианные ритмы за счет уникального рецепторного связывания, тем самым нормализуя цикл сон—бодрствование без седации в дневное время. Препарат не обладает аффинитетом к адренергическим, гистаминергическим, холинергическим, дофаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам, за счет чего отлично переносится при отсутствии значимых побочных эффектов и синдрома отмены.

844

ГЛАВА V. Лечение

Большое значение в выборе препарата имеет возможный диапазон нежелательных явлений. Наиболее частые нежелательные явления (НЯ) представлены в табл. V.1.2.3.

845

ПСИхИАТРИЯ. Ростовская научно-педагогическая школа

V.1.3. Нейролептики

Синтез и последующее изучение в начале 1950-х гг. хлорпромазина (аминазина) ознаменовали открытие психофармакологической эры в лечении психических заболеваний. Французский ученый Лабори при проведении анестезии обнаружил у хлорпромазина ганглиоплегическое или нейроплегическое действие (блокада нейровегетативных реакций) и отметил его способность вызывать «стремление ко сну и безучастность к окружающему без нарушения сознания». Делэй и Деникер впервые использовали этот препарат у маниакального больного и описали характерное развитие «психомоторного безразличия» и «психической индифферентности», т. е. блокирование аффективных реакций без изменения сознания и мышления. Такое состояние Делэй назвал «нейролепсией». Отсюда и произошло название — «нейролептик».

846

ГЛАВА V. Лечение

В 1957 г. эти авторы дали психофизиологическое определение нейролептикам, включающее 5 признаков, не утративших своего значения до настоящего времени.

1.Психолептическое действие без снотворного влияния.

2.Купирование различных состояний психомоторного возбуждения.

3.Способность редуцировать психозы.

4.Способность вызывать характерные неврологические и нейровегетативные реакции.

5.Преимущественное воздействие на подкорковые структуры мозга.

Воздействие нейролептиков на медиаторные системы

1. Высказанная гипотеза о связи между антипсихотическим и экстрапирамидным действием нейролептиков в последующем нашла подтверждение в обнаружении у них специфической дофаминблокирующей активности. Способность блокировать постсинаптические дофаминергические рецепторы с компенсаторным усилением синтеза и метаболизма дофамина является общим биохимическим свойством для всех нейролептиков. В последующем была также показана прямая зависимость выраженности антипсихотического эффекта препарата от силы его блокирующего воздействия на дофаминергические рецепторы. Их выделяют, по меньшей мере, 4 типа. На Д1 и Д3 нейролептики влияют незначительно. Основное нейролептическое действие препаратов развивается вследствие блокады Д2 и Д4 постсинаптических рецепторов. Считается, что блокада Д4 рецепторов ответственна преимущественно за антипсихотический эффект, а Д2 рецепторов — за развитие неврологической симптоматики. Другими клиническими проявлениями блокады дофаминергической системы является анелгизирующее и антиэметическое свойство нейролептиков (угнетение рвотного центра).

В последнее время накоплены данные о том, что выраженность антипсихотического эффекта в большей мере зависит от локализации рецепторов, а не от их типа. Мезолимбические, а возможно, и мезокортикальные дофаминэргические пути, по-видимому, являются образованиями, в которых совершается антипсихотическое действие.

Следует отметить, что есть доводы против дофаминовой гипотезы действия нейролетиков.

А. хотя блокирующий эффект рецепторов антипсихотиков совершается мгновенно, для полного развития антипсихотического действия необходимы недели. Это наблюдение позволяет предположить, что какое-то, более медленно развивающееся гомеостатическое действие в мозге, возможно, является фактическим механизмом действия, вызывающим антипсихотический эффект этих препаратов.

847

ПСИхИАТРИЯ. Ростовская научно-педагогическая школа

Б. Больной может реагировать на один из препаратов и не реагировать на другой. Эта разница в индивидуальной реакции не может быть объяснена с позиций модели блокирования дофаминовых рецепторов, что заставляет предполагать участие других нейротрансмиттерных систем в возникновении терапевтического эффекта этих препаратов.

В.хотя корреляция эффектов блокирования дофамина со способностью

кантипсихотическому клиническому действию привела к возникновению дофаминергической гипотезы шизофрении, факты свидетельствуют о том, что эти препараты редуцируют психотическую симптоматику независимо от диагноза.

2. В последние годы резко активизировался интерес к серотониновым рецепторам. Дело в том, что атипичные нейролептики (клозапин, рисперидон,

кветиапин, оланзапин, зипразидон, сертиндол) обладают сильной способностью воздействовать на них, с чем связывается отсутствие у этих препаратов выраженных экстрапирамидных побочных эффектов и положительное влияние на негативную симптоматику при шизофрении. Это явление объясняется двояко:

•серотонинергическая система оказывает модулирующее влияние на дофаминергическую систему;

•одновременная сбалансированная блокада дофаминовых и серотониновых рецепторов дает возможность оказывать эффект у резистентных к классическим препаратам больных шизофренией.

3. Действие на м-холинорецепторы.

холинолитическое и дофаминоблокирующее действие находятся в реципрокных отношениях. Именно этим обусловлено корригирующее влияние на нейролептические экстрапирамидные побочные явления холинолитических препаратов. Тиоридазин, хлорпротиксен, клозапин имеют высокую тропность к мускариновым рецепторам и практически не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов, так как блокируют одновременно холинергические и дофаминергические рецепторы. Галоперидол и фенотиазины слабо воздействуют на м-холинорецепторы, но очень сильно — на дофаминергические. Этим обусловлена их способность вызывать выраженные экстрапирамидные побочные явления, которые уменьшаются при применении высоких доз, когда холинолитическое влияние становится ощутимым.

4. Влияние на рецепторы гистамина.

Этим влиянием объясняется антиаллергическое и противозудное действие. Высокой антигистаминной активностью обладает алимемазин.

5. Адренолитические свойства.

Блокада центральных и периферических альфа-адренорецепторов. В результате — гипотензивное и другие вегетативные побочные явления.

848

ГЛАВА V. Лечение

Параметры клинической активности

В соответствии с учением Г. Я. Авруцкого, являющегося базисом отечественной психофармакотерапии, параметры клинической активности нейролептиков принято оценивать по следующим параметрам.

1.Глобальное антипсихотическое («инцизивное», т. е. режущее, проникающее во франц. терминологии) действие. Общая способность препарата недифференцированно и равномерно редуцировать различные проявления психоза и препятствовать прогредиентности заболевания, что феноменологически напоминает действие шоковых методов терапии.

2.Селективное антипсихотическое действие. Связано с преимущественным воздействием на отдельные симптомы‒мишени состояния (бред, галлюцинации, расторможенность влечений, нарушения поведения).

3.Первичное затормаживающее действие. Помимо явления психомоторной заторможенности, седативный эффект сопровождается глобальным депримирующим влиянием на ЦНС, в том числе явлениями брадипсихизма, нарушениями концентрации внимания, снижением вигилитета (уровня бодрствования)

игипнотическим действием. В течение первой недели терапии выраженность этой симптоматики уменьшается. Ее персистирование более длительное время должно настораживать в плане развития нейролептической депрессии.

4.Активирующее (растормаживающее, дезингибирующее) действие. Развивается постепенно, связано с налаживанием интерперсональных связей. Больные становятся более открытыми, инициативными, доступны контакту, а также психотерапевтическому и социореабилитационному воздействию. Активирующий эффект присущ большинству нейролептиков, обладающих мощным глобальным антипсихотическим действием при применении в небольших дозах.

5.Депрессогенное действие. Способность вызывать специфические нейролептические «заторможенные» депрессии. В зависимости от типа нейролептика их феноменология может несколько отличаться. При использовании седативных нейролептиков развиваются вяло-апатические формы, а при применении мощных антипсихотиков (инцизивных нейролептиков) чаще возникают гипервитальные варианты.

6.Нейротропное действие. Проявляется целым спектром неврологических нарушений: от острых до хронических. Нейротропный эффект минимален у атипичных нейролептиков.

7.Соматотропное действие. Нейровегетативные и эндокринные побочные эффекты. Связаны с выраженностью адренолитических и холинолитических свойств препарата.

Биполярные и монополярные нейролептики

Нейролептикам с сильным общим антипсихотическим эффектом при применении в малых дозах свойственны растормаживающие эффекты, с наращиванием дозы нарастают их купирующие (инцизивные) свойства. В силу двойствен-

849

ПСИхИАТРИЯ. Ростовская научно-педагогическая школа

ности клинических эффектов в зависимости от уровня применяемых доз, такие нейролептики иногда называют биполярными или двухфазными в отличие от монополярных (седативных), которые, независимо от дозы, обладают затормаживающими свойствами — например, аминазин, тизерцин, клозапин.

Классификация нейролептиков

Компактной и удобной в клиническом применении является классификация Деникер (табл. V.1.3.1.).

Таблица V.1.3.1

КЛАССИФИКАЦИЯ НЕйРОЛЕПТИКОВ (Деникер)

Одним из значимых и важных постулатов психофармакотерапии, отработанных в отечественной психиатрии, являлась мысль о том, что изолированное, в отрыве от клинического случая, описание препарата малоинформативно. Доказана четкая зависимость между психотропным эффектом (общее и элективное действие) и степенью сложности клинической картины болезни (отражающей

850