1. Разработка QbD-стратегии
1.Разработка QbD-стратегии
1.1Оценка QTPP
Критерий |
|
Цель |
|
|
Заболевания |
Неходжкинская лимфома; Хронический лимфолейкоз |
|
Диффузная В-клеточная лимфома |
|
|
Механизм действия |
задействование В-клеток: |
|
- |
антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) |
|
- |
антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) |
|
- прямая индукция гибели клеток (подобная апоптозу) |
|
|
критические особенности, |
Связывание с CD20, проявление ADCC функции |
влияющие на механизм действия |
|
|
|
|
Способ применения |
Стерильно, раствор для инфузий |
|
|
ГЛФ |
1000 мг/флакон, 40 мл концентрацией 25 мг/мл |
|
|
Способ введения |
Внутривенно, 1000 мкг/ч |
|
|
Клиренс |
Период полувыведения 3 ч |
|
|
|
http://dx.doi.org/10.1016/j.biologicals.2016.06.005
1.Разработка QbD-стратегии
1.2Оценка СQA
CQA
|
Обязательные |
|
Примеси процесса |
|
(интегральные) |
Формы целевого |
|
|
|
-рН |
вещества |
-Остаточные |
|
|
|
-Осмоляльность |
|
растворители |
|
-Цветность |
-Структура |
-Сорбенты |
|
-Прозрачность |
-Размер |
-Продукты |
|
-Концентрация |
-Заряд |
|
жизнедеятельности |
|
|
|
|
-Стерильность |
клетки (белки, ДНК) |
|
-Бактериальные |
|
|
|
эндотоксины |
|
Nadja Alt et al. «Determination of critical quality attributes for monoclonal antibodies using quality by design principles» Biologicals 44 (2016) 291-305 http://dx.doi.org/10.1016/j.biologicals.2016.06.005
1.Разработка QbD-стратегии
1.2Оценка СQA. Формы целевого белка
Активность ФК/ФД Иммуногенность Безопасность
Данные из: Доклинические испытания Клинические испытания Опыт исследователей
Выбор методов контроля качества
Выбор норм
Спецификация
Nadja Alt et al. «Determination of critical quality attributes for monoclonal antibodies using quality by design principles» Biologicals 44 (2016) 291-305 http://dx.doi.org/10.1016/j.biologicals.2016.06.005
1.2 Оценка СQA. Формы целевого белка
1.Разработка QbD-стратегии
1.2Оценка СQA. Формы целевого белка
DOI: 10.30906/2073-8099-2020-12-3-29-41
1.2 Оценка СQA. Формы целевого белка Эффекторные функции
1.2 Оценка СQA. Формы целевого белка Гликозилирование
1.Разработка QbD-стратегии
1.2Оценка СQA. Формы целевого белка. Гликозилирование
DOI: 10.30906/2073-8099-2020-12-3-29-41
1.Разработка QbD-стратегии
1.2Оценка СQA. Итог (пример)
|
|
|
Активность |
ФК |
|
Иммуногенность |
Безопасность |
|
Варианты целевого белка |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Р |
Н |
Р |
Н |
Р |
Н |
Р |
Н |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Варианты |
Агрегаты |
20 |
5 |
2 |
5 |
20 |
5 |
2 |
7 |
|
по размеру |
Фрагменты |
2 |
5 |
12 |
5 |
2 |
5 |
2 |
7 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Дезамидирование/ |
20 |
5 |
2 |
5 |
2 |
5 |
4 |
7 |
|
|
Изомеризация Asn |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Варианты |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Гликирование Lys 284, 306, |
2 |
5 |
12 |
5 |
2 |
7 |
2 |
7 |
|
по заряду |
|
307 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Окисление Met |
2 |
7 |
2 |
7 |
2 |
7 |
2 |
7 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Свободные тиоловые группы |
20 |
5 |
2 |
5 |
2 |
5 |
2 |
7 |
|
Структура |
Cys101-108; Cys 183-406 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
молекулы |
Последовательность |
20 |
5 |
2 |
5 |
4 |
5 |
2 |
5 |
|
|
аминокислот |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
http://dx.doi.org/10.1016/j.biologicals.2016.06.005
