уср 2 инфа черновик
.pdfРецепции биосигналов. Связывание лиганда с рецептором запускает ряд событий, в результате которых внеклеточные сигналы передаются в клетку, изменяя экспрессию генов. Одиночные рецепторные молекулы могут передавать сигналы, взаимодействуя с лигандом, но сигнальный путь, как правило, включает связывание лигандом двух или более рецепторных молекул. Рецепторы в основном находятся на поверхности клеток-мишеней, но также могут располагаться в цитоплазме или ядре. Знание свойств основных типов рецепторов и способов передачи сигнала внутрь клетки важно для понимания процессов нормального и неконтролируемого (опухолевого) роста клеток.
Различают следующие основные типы рецепторов (рисунок 3, примечание):
1)рецепторы, обладающие собственной тирозинкиназной активностью;
2)рецепторы, являющиеся каналами в плазматической мембране;
3)7-ТМ (трансмембранные) G-белок-связанные рецепторы.
Для рецепторов первого типа, обладающих собственной тирозинкиназной активностью лигандами являются большинство факторов роста, например EGF, TGF-a, HGF, PDGF, VEGF, FGF, лиганд c-KIT и инсулин. Рецепторы данного семейства, обладающие собственной тирозинкиназной активностью, имеют внеклеточный лиганд-связывающий домен, трансмембранный участок и цитоплазматический хвост.
Связывание с лигандом вызывает димеризацию рецептора, фосфорилирование тирозина и активацию тирозинкиназных рецепторов. Активная киназа фосфорилирует и тем самым активирует многочисленные эффекторные молекулы (молекулы, опосредующие эффекты взаимодействия рецептора с лигандом). Активация эффекторных молекул может происходить напрямую либо при участии адаптерных белков. Прототипный адаптерный белок GRB-2, связывающий гуанозинтрифосфат и гуанозиндифос-фат, замещает фактор SOS. SOS воздействует на гуанозинтрифосфатсвязывающий белок (G- белок) RAS и катализирует образование комплекса RAS-гуанозинтрифосфат, запускающего каскад митогенактивируемой протеинкиназы (МАРК). Активные МАРК стимулируют синтез и фосфорилирование факторов транскрипции, например FOS и JUN. Активированные различными сигнальными каскадами факторы транскрипции стимулируют образование факторов роста, рецепторов факторов роста и белков, непосредственно контролирующих вхождение клетки в клеточный цикл. Другими эффекторными молекулами, активируемыми
рецепторами с внутренней тирозинкиназной активностью, являются фосфолипаза С и фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K). Фосфолипаза С катализирует распад мембранных инозитолфосфолипидов на инозитол-1,4,5- трифосфат, важную эффекторную молекулу, повышающую концентрацию кальция, и диацилглицерол, активирующий серин/треонинпротеинкиназу С, которая, в свою очередь, активирует различные факторы транскрипции. PI3K фосфорилирует мембранные фосфолипиды, создавая продукты, активирующие киназу Akt (протеинкиназу В), которая участвует в клеточной пролиферации и выживаемости клеток путем ингибирования апоптоза. Изменения тирозинкиназной активности и мутации рецепторов были обнаружены при многих формах злокачественных опухолей и являются важными терапевтическими мишенями.
Существует группа рецепторов, не обладающих собственной тирозинкиназной активностью. Лигандами этих рецепторов являются многие цитокины, например IL-2, IL-3 и другие интерлейкины, IFN-α, IFN-β и IFN-γ, эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гормон роста
ипролактин. Эти рецепторы передают внеклеточные сигналы в ядро, активируя белки из семейства Janus-киназ (JAK). JAK связываются с рецепторами и активируют цитоплазматические факторы транскрипции – трансдукторы сигнала
иактиваторы транскрипции (STAT), которые непосредственно проникают в ядро
иактивируют транскрипцию генов. Цитокиновые рецепторы также могут активировать другие сигнальные пути, например путь МАРК.
Особый интерес представляют 7-ТМ трансмембранные G-белок-связанные рецепторы (GPCR). Эти рецепторы передают сигнал в клетку с помощью тримерных гуанозинтрифосфатсвязывающих белков (G-белков). Рецепторы содержат семь трансмембранных сегментов альфа-спирали и являются самым большим семейством рецепторов плазматической мембраны, составляя около 1% генома человека. Большое количество лигандов действуют через этот тип рецепторов, в том числе хемокины, вазопрессин, серотонин, гистамин, адреналин и норадреналин, кальцитонин, глюкагон, паратиреоидный гормон, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и родопсин. Эти рецепторы являются мишенью огромного количества широко распространенных фармацевтических препаратов. Связывание с лигандом приводит к конформационному изменению рецепторов, активируя их и позволяя взаимодействовать с различными G- белками.
Активация G-белка происходит путем обмена гуанозиндифосфата, присутствующего в неактивных белках, на гуанозинтрифосфат, активирующий белок. Среди многих ответвлений этого сигнального пути имеются такие, в которых в качестве вторичных мессенджеров участвуют кальций и цАМФ. Активация G-белок-связанных рецепторов (а также тирозинкиназных рецепторов может приводить к образованию инозитол-1,4,5-трифосфата, который высвобождает кальций из эндоплазматического ретикулума. Кальциевые сигналы, как правило колебательного характера, имеют несколько мишеней, включая белки цитоскелета, хлорные и калиевые ионные насосы, ферменты, например, кальпаин, и кальцийсвязывающие белки, например, кальмодулин. Известно, что цАМФ активирует более ограниченный набор мишеней, включающий протеинкиназу А и цАМФ-зависимые белки, например, транскрипционный фактор CRP (cAMP receptor protein), также называемый CAP (активатный белок генов катаболизма). Последний фактор формирует комплекс с цАМФ и таким образом становится возможным его связывание с ДНК. Генетические дефекты, затрагивающие сигнальные пути G-белок-связанных рецепторов, ассоциированы с пигментным ретинитом, дефицитом АКТГ и гиперпаратиреозом. Рецепторы стероидных гормонов, как правило, расположены в ядре и действуют как лиганд-зависимые факторы транскрипции. Лиганды проникают через клеточную мембрану и, связываясь с неактивными рецепторами, активируют их. Затем активированный рецептор взаимодействует со специфической последовательностью ДНК, известной как гормональный чувствительный элемент гена-мишени, или связывает другие факторы транскрипции. Кроме стероидных гормонов к лигандам данного семейства рецепторов относят тиреоидный гормон, витамин D и ретиноиды. Существует группа рецепторов, называемая рецепторами, активирующими пролиферацию пероксисом. Это ядерные рецепторы, участвующие во многих реакциях, включая липогенез, воспаление и атеросклероз. Их исследуют, например, при оценке соответствия генотипа и фенотипа спортсмена избранному виду спорта.