УСР 2

УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ ”ПОЛЕССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ“

Факультет биотехнологический

Кафедра биохимии и биоинформатики

УПРАВЛЯЕМАЯ САМОСТОЯТЕЛЬНАЯ РАБОТА № 2

на тему:

Молекулярно-биохимические механизмы опухолевого роста

гр.22БХ-1

2

Глава 1. Система онкогенов и онкосупрессоров

Опухоль (тумор, бластома, неоплазма, онкос) – это патологическое неограниченное разрастание тканей, в основе которого лежит размножение относительно автономных клеток. Новообразования делятся на опухоли, происходящие из клеток эпителиального происхождения, и саркомы – из клеток мезенхимного происхождения.

Внешние факторы, обладающие совершенно различными признаками, а именно: химические канцерогены, вирусы, ионизирующая радиация, некоторые гормоны и даже инертные пластины могут привести к злокачественной трансформации клетки. Это означает, что канцерогенные факторы, отличающиеся друг от друга по многим свойствам, должны запускать какой-то общий механизм перехода нормальной клетки в трансформированное состояние.

Общим местом приложения действия всех канцерогенных факторов является система онкогенов (точнее, онкогенов – онкобелков – онкофакторов) и онкосупрессоров (антионкоген, ген-супрессор опухолей). Онкогены обнаружены в геноме всех нормальных клеток всех видов от дрозофилы до млекопитающих, включая человека, а онкогены ras – даже у дрожжей.

Онкогены (от греч. onkos – опухоль) – гены, которые часто находятся в ДНК-(аденопаповавирусы) и РНК-содержащих (ретровирусы) вирусах, а также в геноме опухолевых клеток.

Онкогены обуславливают превращение нормальных клеток эукариот в злокачественные при участии онкобелков, которые они кодируют. Образуются онкогены с видоизмененных нормальных генов (проонкогенов), которые широко представлены в разных видах организмов.

Образование проонкогенов происходит за счет:

1)Изменения структуры онкогена в результате, например, точковой мутации (протоонкоген H-ras), что приводит к замене глицина на валин в 12-м положении онкобелка р21;

2)делецией хромосомы (обычно в области гена ras);

3)транслокацией онкогена mус из одной хромосомы в другую (например, из 8-й в 14-ю хромосому), где этот онкоген попадает под влияние сильного промотора цепей иммуноглобулина (при лимфоме Беркитта);

3

онкогены из хромосомы 9-й в 22-ю (при хронической миелоидной лейкемии);

4)амплификацией (умножением) протоонкогенов или усилением их aктивности за счет вирусного промотора.

Классификация онкогенов:

онкобелки, структурно сходные с факторами роста;

онкобелки-протеинкиназы;

нуклеотидсвязывающие онкобелки (Src-белок. RAS-подобные белки. Белки Rap подсемейства);

ядерные онкобелки (Транскрипционный фактор AP-1; Fos-белки; MYC-белки; Max-белки).

Значительное количество онкобелков характеризуется протеинкиназной активностью, специфической для аминокислоты тирозина.

Фосфорилирование тирозина является одним из пусковых моментов каскада злокачественного перерождения клеток.

Ген-супрессор опухолей (антионкоген, опухолевый супрессор) – ген, продукт которого обеспечивает профилактику опухолевой трансформации клеток. Белковые продукты генов-супрессоров называют белками-супрессорами или антионкобелками. Кроме того, антионкогены могут кодировать и микроРНК.

Гены-супрессоры обычно обнаруживаются при инактивирующих мутациях, которые фенотипически проявляются в формировании опухолей.

Функционально гены-супрессоры противоположны онкогенам и часто негативно регулируют деление и рост клеток, а также уход от апоптоза. Наиболее известными белками-супрессорами являются BRCA, p53, pRb, PTEN.

Действие протоонкогенов и супрессоров направлено на регуляцию тех или иных комплексов циклин-Cdk.

В целом система онкогенов существует в нормальной клетке в блокированном состоянии, хотя некоторые онкогены, в частности c- fos и с-mус, функционируют в течение определенного периода в процессе каждого деления клетки.

Для того чтобы произошла злокачественная трансформация, канцерогенный агент должен путем повреждения ДНК или хромосомы

4

ингибировать ген-онкосупрессор или активировать онкоген или, точнее, не менее двух онкогенов. Активация одного из них обеспечивает возможность неограниченного деления клетки, но еще недостаточна для приобретения всех свойств, присущих трансформированным клеткам.

5

Глава 2. Механизмы опухолевого роста

Выделяют 7 основных механизмов опухолевого роста:

Автономность роста: опухоль обладает свойством пролиферировать без внешних стимулов, обычно в результате активации клеточных онкогенов.

Нечувствительность к сигналам, запрещающим рост: опухоль может не отвечать на молекулы, которые блокируют рост нормальных клеток.

Уклонение от апоптоза: опухолевые клетки могут обладать резистентностью

капоптозу в результате инактивации р53 или активации антиапоптотических генов.

Безграничный потенциал репликации: опухолевые клетки имеют способность

кбезграничной пролиферации, преодолевая клеточное старение и избегая митотической катастрофы.

Постоянно поддерживаемый ангиогенез: опухолевые клетки, как и нормальные клетки, не могут расти без доставки к ним питательных веществ и кислорода, а также удаления образующихся метаболитов по сосудам.

Способность к инвазии и метастазированию: метастазирование опухолей – основная причина смерти от рака – инициируется как самой опухолевой клеткой, так и её микроокружением.

Геномная нестабильность в результате дефектов в репарации ДНК: под действием канцерогенов или при нерегулируемой клеточной пролиферации в опухолевых клетках может нарушаться репарация ДНК, что приводит к геномной нестабильности, мутациям в протоонкогенах и генах – супрессорах рака.

6

Глава 3. Биохимические особенности опухолевой клетки

3.1 Углеводный обмен

В опухолевой клетке происходит изменение обменных процессов, которые затрагивают все пути метаболизма.

Метаболизм углеводов в опухолях характеризуется рядом особенностей:

◊– активацией транспорта в клетки опухоли глюкозы и утилизации ее бластомой (феномен «опухоль – ловушка углеводов»);

◊– уменьшением относительной доли тканевого дыхания при ресинтезе АТФ. Если в норме тканевое дыхание обеспечивает этот процесс на 80–85%, то в опухолях – лишь на 10–50%;

◊– интенсификацией процесса прямого окисления углеводов в пентозофосфатном цикле.

При этом выявляется три важных закономерности метаболизма глюкозы в опухолевых клетках:

1)возрастание в несколько раз включения глюкозы в реакции гликолиза;

2)устранение феномена торможения гликолитического окисления глюкозы в аэробных условиях (отрицательный эффект Пастера), что обусловлено снижением активности цитоплазматической глицерофосфатдегидрогеназы при одновременной существенной активации лактатдегидрогеназы. В связи с этим в опухолевых клетках интенсивно накапливается молочная кислота;

3)отсутствие феномена активации потребления глюкозы в процессе тканевого дыхания при оксигенации опухолевых клеток, что свойственно нормальным клеткам.

3.2 Эффект Варбурга

Активация гликолиза — это особенность метаболизма глюкозы в опухоли. Даже в аэробных условиях этот процесс достаточно интенсивен. В опухолевой клетке много гексокиназы с повышенным сродством к глюкозе, которая вовлекает её в гликолитический цикл обмена веществ.

При этом недоокисленные продукты гликолиза выделяются с мочой, что увеличивает отношение углерода к азоту в ней. Гипогликемия стимулирует глюконеогенез: превращение в глюкозу углеводных остовов аминокислот и

7

липидов за счёт распада белков мышц и кожи, а также липидов жировой ткани. Это может привести к истощению и кахексии.

Причинами атипизма углеводного обмена в опухолях являются:

увеличение содержания и/или активности ферментов гликолиза в цитозоле;

повышение эффективности механизмов транспорта глюкозы в них.

Атипизм углеводного обмена способствует:

обеспечению энергией значительно интенсифицированных в новообразовании пластических процессов;

существенному повышению устойчивости клеток новообразования к гипоксии и гипогликемии;

увеличению их выживаемости;

активации реакций пентозофосфатного цикла и синтеза пентоз, необходимых для построения нуклеиновых кислот.

3.3 Пуриновый и пиримидиновый обмен

Вопухоли интенсивно работают ферментные системы синтеза ДНК и образования РНК, в результате чего постоянно образуется белок, обеспечивающий постоянное деление клеток. Это приводит к образованию белков, антигенные свойства которых отличаются от таковых зрелой ткани.

Вопухолевых клетках также интенсивны процессы катаболизма белка. В результате распада пуриновых нуклеотидов образуется мочевая кислота, накопление которой в крови приводит к гиперурикемии.

У больных со злокачественными опухолями заболевание может возникнуть после химиотерапии, при которой происходит гибель клеток и повышение образования пуринов за счет их нуклеиновых кислот.

3.4 Белковый обмен

Белковый обмен в новообразованиях характеризуется несколькими особенностями:

усилением включения аминокислот в реакциях белкового синтеза (феномен «опухоль – ловушка азота»);

8

интенсификацией синтеза различных классов белков (структурных, ферментов, онкобелков и других) при одновременном уменьшении или прекращении синтеза ряда иных белков (например, гистонов);

изменением антигенного профиля опухолей, что обусловлено модификациями макромолекул белка.

Нарушения метаболизма белка в новообразованиях, с одной стороны, обеспечивают реализацию большинства других проявлений их атипизма, лежащих в основе прогрессирующего опухолевого роста, а с другой: способствуют активации механизмов антибластомной защиты организма, обусловленной появлением у клеток опухоли антигенов, не свойственных нормальным клеткам.

В целом, обмен белков нарушен не только в самой опухоли, но и во всем организме онкологического больного, в частности, это выражается в том, что уменьшено количество альбуминов, но увеличен уровень фибриногена в плазме крови.

3.5 Обмен липидов

Изменение липидного обмена сопровождается накоплением холестерина и фосфолипидов в опухоли по сравнению с другими тканями.

Атипизм метаболизма липидов характеризуется рядом особенностей:

значительным усилением утилизации ВЖК и холестерина (опухоль как «ловушка липидов»);

активацией синтеза липидных структур клеток;

интенсификацией процессов липопероксидации.

Причины этих отклонений:

–повышение в опухолевых клетках активности и/или содержания ферментов метаболизма липидов;

–подавление и/или истощение содержания в опухолях факторов антиоксидантной защиты.

Измененный липидный обмен в новообразованиях связан с интенсификацией энергетического и пластического обеспечения усиленных анаболических процессов, реакций синтеза структур, активно делящихся

9

бластомных клеток. Эти изменения в опухолях нередко сочетаются с торможением развития атеросклеротических изменений в стенках сосудов у онкологических больных.

10