Види порушень вуглеводного обміну. Порушення механізмів засвоєння вуглеводів їжі.
Углеводный обмен – процессы потребления, преобразования, новообразования и утилизации углеводов, основным назначением которого является поддержание постоянной концентрации глюкозы в крови в пределах 3,9-6,1 ммоль/л.
Транспортеры глюкозы |
|
ГЛЮТ-1 |
эндотелий ГМ |
ГЛЮТ-2 |
в клетках органов, способных не только всасывать, но и высвобождать глюкозу в кровь (энтероциты тонкой кишки, гепатоциты и нефроциты). |
ГЛЮТ-3 |
Нейроны ГМ |
ГЛЮТ-4 (инсулинозависим) |
В микровезикулах цитоплазмы скелетных мышечных клеток и адипоцитов |
ГЛЮТ-5 |
транспортирует фруктозу в пищеварительном канале и сперматозоидах |
Регуляция: нервная и гормональная.
Гормональная регуляция:
Усі тканини організму за їхньою чутливістю до дії інсуліну поділяють на три групи:
абсолютно залежні - печінка, жирова тканина, поперечносмугасті м’язи (в т.ч. міокард);
абсолютно нечутливі - нейрони головного мозку, еритроцити, сітківка ока, зародковий епітелій гонад;
відносно чутливі - всі інші органи та тканини
Синтез инсулина: препроинсулин + відщеплення N-кінцевого фрагменту – проинсулин + гидролитическое расщепление – 6 инсулинов + цинк – инсулин.
Инсулин: понижает ур.глюкозы в крови
активации ГЛЮТ-4, что усиливает захват глюкозы мышечной и жировой тканями;
активации во всех тканях, кроме головного мозга, гексокиназы и глюкокиназы, которые превращают глюкозу в глюкозо-6-фосфат;
стимуляции ферментов гликогенеза в печени и мышцах;
стимуляции ферментов липогенеза в адипоцитах;
стимуляции ферментов ЦТК, пентозо-фосфатного шунта (ПФП) и гликолиза, что ускоряет утилизацию глюкозы
блокировки ферментов глюконеогенеза, гликогенолиза и липолиза
Контринсулярные гормоны (глюкагон, КХ, ГКС, гормоны щитовидки, соматотропин): повышают ур.глюкозы в крови
Патологии углеводного обмена:
Непереносимость лактозы из-за наследственный (врожденный) дефицит лактазы, или низкая ее активность: при употреблении грудного молока возникает мальабсорбция, проявляющаяся диспепсией.
Галактоземия из-за неспособности превращать галактозу в глюкозу в результате наследственного дефекта синтеза галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазу: накопление галактозы в крови и внутренних органах, что сопровождается помутнением хрусталика, увеличением печени и задержкой умственного развития.
Фруктоземией, фруктозурией из-за аутосомно-рецессивной наследственной недостаточностью фруктозо-1-фосфатальдолазы, приводит к накоплению в тканях фруктозо-1-фосфата, который блокирует ферменты, необходимые для расщепления гликогена. Проявляется тяжелой гипогликемией (общая слабость, дрожь, потливость, помрачение сознания) в случае употребления фруктовых соков или фруктов.
Гликогенозы:
Болезнь Гирке (гликогеноз I типа), возникающая вследствие дефицита глюкозо-6-фосфатазы: отложение гликогена в печени и почках, гипогликемией; задержка физического и психического развития.
Болезни Герса (гликогеноз IV типа) из-за низкая активность фосфорилазы: отложение гликогена в печени и лейкоцитах
Гликогеноз 3 типа (болезнь Форбса) из-за сниженной активностью амило-1,6-глюкозидазы характерно образование гликогена с короткими многочисленными ветвями: наблюдаются отеки, гепатомегалия, мышечная гипотония, кровоточивость; гликоген депонируется в печени, мышцах, эритроцитах, лейкоцитах
Патология углеводного обмена проявляется гипергликемией, глюкозурией или гипогликемиеи.
Синдром гіпоглікемії: види, причини, механізми.
Синдромом гипогликемии -- снижение концентрации глюкозы в крови ниже 3,3 ммоль/л, что обуславливает появление клинических симптомов, исчезающих после нормализации содержания глюкозы. Может перейти в гипогликемическую кому.
Этиология:
Мало приходит глюкозы в кровь:
Кишечник: голодание, неусваемость
Печень: натощак неспособность образовывать глюкозу путем гликогенолиза и глюконеогенеза; гликогенозы -- нарушение синтеза или расщепления гликогена; недостаточность продукции контринсулярных гормонов (микседема, болезнь Аддисона и др.);
Увеличенное расход: значительная физическая нагрузка; гиперинсулинемия (доброкачественная опухоль В-клеток островков Лангерганса или передозировка инсулина); почечная глюкозурия (почечный диабет, т.е потеря глюкозы с мочой); опухоли (воровство)
Механизм клинических проявлений:
↑ СНС: бледность кожаных покровов, усиленное потоотделение, дрожь, сердцебиение, тахикардия, повышение артериального давления, расширение зрачков (мидриаз) и др.
↑ Глюкагон: чувство голода, тошнота, рвота, нарушение моторики кишечника, головная боль.
Нарушение снабжения глюкозы в мозг (нейрогликопения): расстройства ВНД (невозможность сосредоточиться, утомляемость, ухудшение памяти, умственной деятельности), психики (неадекватная поведение, галлюцинации), двигательными нарушениями (атаксия, судороги).
Лечение:
Этиотропное: восполнение дефицита глюкозы, терапия основного заболевания, вызвавшего гипогликемию
Патогенетическое: блокирование главных патогенетических звеньев (расстройств энергообеспечения, повреждения мембран и ферментов, водно-электролитного дисбаланса).
Симптоматическое: устранение симптомов (сильной головной боли, чувство страха смерти, резких колебаний АД, тахикардии).
Синдром гіперглікемії: види, причини, механізми.
Гипергликемия -- повышение концентрации глюкозы в крови свыше 5,5 ммоль/л. Клинические признаки гипергликемии наступают, когда уровень глюкозы становится выше 10 ммоль/л.
Виды:
Алиментарная: кратковременное повышение уровня глюкозы при употреблении более 75 г моно- и дисахаридов;
Эндокринная: при чрезмерной продукции (синдром и болезнь Иценко-Кушинга, гипертиреоз, глюкагонома, феохромоцитома, акромегалия) или избыточном введении какого-либо контринсулярного гормона
Патология печени: не может синтезировать гликоген, поэтому глюкоза остается в крови.
Механизмы.
1. Нет инсулина/инсулинорезистентность уменьшение поглощения, использования и депонирования глюкозы зависимыми от инсулина периферическими тканями (↓ГЛЮТ-4, ↓гликогенез, ↓ПФП = ↓НАДФ, ↓липогенез – синтез жирных кислот из ацетил-КоА)
2. ↓ инсулин ↑глюконеогенез и ↑гликогенолиз увеличение поступления глюкозы в кровь из печени
Последствия:
Осмотические приколы:
Глюкозурия. Глюкоза выделяется с мочой, когда её концентрация в крови превышает так называемый "почечный порог" — 10 ммоль/л (180 мг/дл).
Полиурия. Глюкоза является осмотически активным веществом (тянет воду), которое удерживает воду, препятствуя её обратному всасыванию в почечных канальцах. Это вызывает осмотический диурез, увеличивает объём выделяемой мочи и приводит к полиурии.
Обезвоживание (дегидратация). ВНЕклеточная дегидратация (мало воды во внеклеточном пространстве) развивается из-за полиурии, особенно если потеря воды не компенсируется её достаточным поступлением. ВНУТРИклеточная дегидратация (вода уходит из кл) связана с повышением осмотического давления крови и тканевой жидкости из-за высокого уровня глюкозы.
Полидипсия (жажда). Дегидратация нейронов центра жажды в гипоталамусе вызывает их возбуждение и формирование сложной поведенческой реакции, направленной на поиск воды. Чувство жажды также усиливается из-за сухости слизистых оболочек полости рта, вызванной обезвоживанием.
Метаболические прикол: из-за накопления глюкозы в инсулинНЕзав.кл
Неферментативное гликозилирование белков. Конечные продукты неферментативной гликозилировки белков (AGEs). Образование AGEs во внеклеточном матриксе проявляет себя нарушениями свойств коллагена, эластина, ламинина = уменьшение эластичности = плохим заживлением ран, язв; повышением проницаемости капилляров, помутнением хрусталика.
Протеинкиназа С (ПКС). В норме стимулируется ДАГ, но глюкоза создает много ДАГ, без внеклеточных стимулов.
↑VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) разрастание сосудов в сетчатке ретинопатия
↑вазоконстрикторы (эндотелин), ↓ вазодилататор (оксид азота) = порушения місцевого кровообігу (ішемією), кисневим голодуванням тканин, розвитком дистрофічних змін, виразки
↑TGF-b (трансформирующий ростовой фактор) = синтез і відкладання волокнистих структур сполучної тканини = потовщення базальних мембран кровоносних судин (особливо капілярів), порушує процеси дифузії речовин у тканинах = мікроангіопатії
Активація сорбітолового шляху перетворення глюкози. Накопление глюкозы в кл = ↑ сорбітолового (поліолового) шляху = ↑сорбитола и ↑ фруктозы, которые являются очень осмотическими = отек; сорбитоловый путь использует много НАДФ, ингибируя реакции відновлення глютатіону = порушується функціонування глютатіонпероксидазної системи = ↓ антиоксидантная система
Цукровий діабет. Визначення поняття, класифікація. Поняття про первинний та вторинний цукровий діабет.
Сахарный диабет -- состояние хронической гипергликемии, обусловленное абсолютной или относительной недостаточностью инсулина.
Классификация:
А. Первичный диабет (95 %) -- генетически обусловленное первичное нарушение механизмов инсулиновой регуляции углеводного обмена
1. Сахарный диабет 1-го типа (5-10 %) -- генетически обусловленная аутоиммунная деструкция В-клеток островков Лангерганса, возникающая после дей-я ВФ/спонтанно с развитием абсолютной инсулиновой недостаточности преимущественно в юношеском возрасте (синонимы: детский, юношеский диабет, диабет худых)
аутоиммунный, в том числе латентный аутоиммунный диабет у взрослых (I.ADA);
идиопатический
2. Сахарный диабет 2-го типа (85-90%) – диабет толстых из-за первичной инсулинорезистентности/сниженной чувств. В-клеток к глюкозе из-за чего возникает гипергликемия на фоне гиперинсулинемии (синонимы: старческий диабет, диабет толстых).
3. Различные моногенные дефекты В-клеток, инсулина или его рецепторов.
4. Гестационный сахарный диабет (диабет беременных) -- снижение толерантности к глюкозе, которое впервые проявляется при беременности.
В. Вторичный диабет -- группа гипергликемических синдромов, из-за механизмов которые не трогают инсулиновую регуляцию
болезни экзокринной части поджелудочной железы;
эндокринопатии, сопровождающиеся избыточной секрецией контринсулярных гормонов (болезнь и синдром Иценко Кушинга, феохромоцитома, глюкагонома, акромегалия, гигантизм, тиреотоксикоз);
нарушения КОС
осложнения медикаментозной терапии (ГКС, оральные контрацептивы, АД, мочегонные средства, пропранолол, фенотиазины и др.);
системные аутоиммунные процессы;
генетические синдромы (Луи-Барр, Вернера, Дауна, Шерешевского Тернера, Клайнфелтера и т. п.).
Экспериментальное воспроизведение
Аллоксан, стрептозоноцин (АБ) -- повреждает В-клетки, вследствие чего снижается секреция инсулина.
Дитизон -- связывает цинк, участвующий в депонировании и секреции инсулина.
АТ к инсулину
Применения гормонов аденогипофиза (соматотропина, кортикотропина) может развиться гипофизарный диабет.
Вследствие введения глюкокортикоидов можно достичь развития стероидного сахарного диабета.
Роль спадкових факторів та факторів середовища в етіології цукрового діабету 1-го та 2-го типів.
Этиология сахарного диабета 1 типа:
Биологические факторы:
Генетические дефекты: Генетические дефекты системы MHC запускают аутоиммунное повреждение поджелудочной железы или подавляют активность генов, отвечающих за синтез инсулина.
Иммунные факторы: Аутоиммунные антитела и цитотоксические T-лимфоциты разрушают β-клетки.
Вирусные инфекции: Вирусы, такие как вирусы Коксаки, гепатита, кори, ветряной оспы, эпидемического паротита и краснухи, обладают тропностью к β-клеткам. Они оказывают прямое цитотоксическое действие и запускают аутоиммунные процессы.
Эндогенные токсические вещества: Нарушения пиримидинового обмена приводят к образованию алоксана, который блокирует синтез инсулина.
Химические факторы: Высокие дозы этанола. Некоторые противоопухолевые препараты (например, цитостатики).
Физические факторы: Ионизирующее излучение. Механическая травма. Сдавление опухолью.
Воспалительные процессы в поджелудочной железе: Вызваны факторами химической, физической или биологической природы. Хронический панкреатит является причиной инсулиновой недостаточности примерно в 30% случаев.
Этиология сахарного диабета 2 типа:
Ожирение + инсулинорезистентности + стимуляцией продукции контринсулярных гормонов = гипоинсулинемия
Артериальная гипертензия, приводящая к нарушению микроциркуляции в поджелудочной железе
Хронический стресс, сопровождающийся стойким повышением уровня в крови контринсулярных гормонов
Патогенез абсолютної інсулінової недостатності, її прояви та наслідки: порушення обміну вуглеводного, білкового та інших видів обміну речовин.
Патогенез:
Вариант а.
Вирусы и химические диабетогены, проникая в В-клетки островков Лангерганса, могут оказывать непосредственное токсическое влияние на них или инициировать аутоиммунную реакцию на белки этих клеток у носителей определенных АГ ГКГС.
Через механизм молекулярной мимикрии (в организм проникает вирус с антигеном, подобным белкам б-эндокриноцитов, например, белок с молекулярной массой 64 кДа (глютаматдекарбоксилаза), то начинается аутоиммунный процесс при участии клеточных и гуморальных механизмов иммунитета)
Макрофаги поглощают АГ и презентируют его Т-хелперам + секретируют (ИЛ-1), который стимулирует лимфоциты (Т-хелперы, Т-киллеры, натуральные киллеры (НК), В-лимфоциты). Лимфокины, особенно ФНО-а и у-интерферон, принимают непосредственное участие в деструкции б-эндокриноцитов.
Активация системы комплемента и образование простагландинов (ПГ). В последнее время значительную роль в разрушении В-клеток уделяют оксиду азота (NO), который образуется с помощью NО-синтетаз из L-аргинина в моноцитах-макрофагах и б-эндокриноцитах, что обусловливает их деструкцию и развитие сахарного диабета 1 -го типа.
деструкция В-клеток вызывает абсолютную инсулиновую недостаточность
Вариант б.
Повреждение поджелудочной железы под влиянием факторов химической, физической или инфекционной природы
Нарушение барьера поджелудочной железы
Нарушение аутотолерантности: АТ + акт. активировать цитотоксические T-лимфоциты
Аутоиммунная атака
Стадии патогенеза сахарного диабета 1-го типа:
стадия генетической предрасположенности: от нескольких месяцев до десятков лет;
стадия провоцирующего действия: 1-2 дня;
стадия первичных аутоиммунных поражений В-клеток: от 2-3 мес. до 3-4 лет. Разрушение В-клеток происходит главным образом по механизму гиперчувствительности замедленного типа, но дефицит инсулина не ощущается (должны погибнуть свыше 90 % В-клеток);
стадия латентного диабета: нарушение толерантности к глюкозе (НТГ): от 2-3 мес. до 3-4 лет
стадия явного диабета: гипергликемией, глюкозурией, полиурией, полидипсией, кетонемией. Этот период имеет острое начало. Со временем возникают признаки микроангиопатии.
Нарушение обмена веществ при СД.
Нарушение углеводного обмена:
Дефицит АТФ: в гепатоцитах, миоцитах и адипоцитах дефицит инсулина угнетает гексокиназную (глюкокиназную) реакцию, которая тормозит образование глюкозо-6-фосфата, без чего значительно меньшее количество глюкозы попадает в эти клетки; без инсулина не активируются ферменты гликолиза, цикла Кребса и ПФШ (дефицит НАДФН2); без инсулина блокируется гликогенез; без инсулина нарушается транслокация ГЛЮТ-4 в мембрану мио- и липоцитов, что препятствует поглощению избытка глюкозы мышцами и жировой тканью
Гипергликемия: активируется гликогенолиз под влиянием глюкагона и катехоламинов; в гепатоцитах и нефроцитах под влиянием глюкагона, глюкокортикоидов и соматотропина активируется глюконеогенез, что повышает уровень глюкозы в крови и ускоряет распад белков (см. ниже)
Нарушение жирового обмена:
Потеря веса. Без инсулина блокируется липогенез, а под влиянием контринсулярных гормонов активируется липолиз, усиливается окисление жирных кислот в тканях.
Гіперліпацидемія – ↑ВЖК в крови = Кетоз = кетонемия = кетоурия = кетоацидоз, діабетична кетонемічна кома, гіперхолестеролемія
Гіперліпопротеїнемія -- ↑ ЛПДНГ
Жировая инфильтрация печени
*Вследствие дефицита белка = снижение ЛПВП при увеличении ЛПНП и ЛПОНП. Расщепление ЖК дает много ацетил-КоА, который не может уйти в ц.Кребса, потому что нет ОА (он используется в глюконеогенезе, чтобы поддерживать уровень глюкозы), не может ресинтезнуться в ЖК, из-за дефицита НАДФН2 (ПФЦ замедляется из-за недостатка инсулина) и сниженной активности ацетил-КоА-карбоксилазы, которая превращает ацетил-КоА в малонил-КоА. ацетил-КоА накапливается превращаесь в КТ, которые и используются органами в качестве субстрата для АТФ.
Нарушение водно-электролитного обмена:
гипергликемия, превышающая почечный порог глюкозурия.
Гипергликемия гиперосмия (повышенная осмолярность крови) усиливает жажду и вызывает полидипсию.
Нарушение белкового обмена.
Аміноацидемія: усугубляет гипергликемию, т.к АК = субстрат для глюконеогенеза; кетоз, т.к есть кетогенним амінокислотам (проліну, лейцину та ін.), розпад яких веде до утворення ацетил-КоА;
Замедление синтеза белка и ускорение глюконеогенеза обусловливают отрицательный азотистый баланс.
Угнетение липогенеза, активация липолиза и использование белков мышечной ткани в процессе глюконеогенеза = снижению массы тела.
В связи с нарушением белкового обмена тормозятся пластические процессы, заживление ран, образование антител.
Порушення водно-електролітного обміну и КОР:
Дегидратация из-за рвоты (ацидоз), полиурии (гипергликемия)
Гіперкаліємія
Гіпонатріємія: натрий уходит с кетонами
Негазовий ацидоз.
Варіанти відносної інсулінової недостатності при діабеті 2-го типу, її прояви та наслідки. Поняття про метаболічний синдром. Механізми розвитку інсулінорезистентності.
Сахарный диабет (СД) 2 типа – заболевание, в основе которого лежит инсулинорезистентность
Болезнь чаще возникает после 40 лет и характеризуется прогрессирующим течением и развитием у 50-70 % пациентов метаболического синдрома, который включает инсулинорезистентности, абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, атерогенную дислипидемию, нарушения гемостаза, гиперурикемию и микроальбуминурию.
Патогенез:
1. Инсулинорезистентность.
Причины: переедание + абдоминальным ожирение мышцы прячут рецепторы, жир накапливается адипоциты вырабатывают большое количество лептина, резистина, ИЛ-6 и ФНО-а блок тирозинкиназную активность инсулиновых рецепторов миоцитов и гепатоцитов уменьшение количества инсулиновых рецепторов снижение чувствительности к инсулину
Развитие инсулинорезистентности проявляет себя тем, что, несмотря на достаточное количество инсулина, (1) уменьшается поглощение, утилизация и депонирование глюкозы в мышечных клетках; (2) уменьшается поступление глюкозы в жировые клетки; (3) усиливается глюконеогенез в печи.
Гипергликемия стимулирует В-кл к образованию инсулина = гиперинсулинемия = длительное поддержание н.у.глюкозы
2. Относительная инсулиновая недостаточность.
Причины: кл. выматываются и больше не в состоянии производить столько инсулина, что ведет к гипергликемии.
Гострі ускладнення цукрового діабету. Патогенетичні особливості гіпоглікемічної та гіперглікемічних (кетоацидотична, лактацидемічна, гіперосмолярна) ком.
Гіпоглікемічна кома -- состояние, характеризующееся снижением уровня глюкозы
крови ниже нормы (как правило, менее 2,0-1,5 ммоль/л), потерей сознания,
отсутствием реакции на внешние и внутренние раздражители, нарушение сердечно-сосудистой деятельности и дыхания.
Патогенез: ↓глюкозы, ↓КТ у нейроннов = ↓АТФ = угнетений функционала
Кетоацидотическая кома. Много КТ, что приводит к интоксикации. Появляется запах ацетона в моче и выдыхаемом воздухе. Наблюдаются гиперосмия, артериальная гипотензия, олигурия, дыхание Куссмауля.
Лактатацидемическая кома (уровень молочной кислоты более 2 ммоль/л). СД + гипоксия = метаболический ацидоз. Наблюдаются признаки сердечно-сосудистой недостаточности (тахикардия, артериальная гипотензия); возможно развитие шока
Гиперосмолярная кома. Гипергликемия + гипернатриемии = гиперосмолярность ВНЕкл = потерю воды клетками = нарушение функционала
Віддалені ускладнення цукрового діабету (макро-, мікроангіопатії, нейропатії).
Микроангиопатия -- патология сосудов микроциркуляторного русла почек и сетчатки глаз. Сутність полягає в дифузному і значному збільшенні товщини базальної мембрани мікросудин.
Патогенез:
Гипергликемия ↑ глико- и мукопротеидов накапливаются в соединительной ткани склероз, облитерация повышение проницаемости; ишемия порушення транскапілярного обміну і формування мікротромбів
Гипергликемия гликозилирование белков плазмы и стенки сосудов (коллаген) гиалиноз артеріолосклерозу артеріальна гіпертензія
Зміна будови білків базальної мембрани судин і придбання ними антигенних властивостей, що веде до імуноопосередкованного пошкодження стінок мікросудин.
Гипергликемия сорбитоловый путь утилизации глюкозы много сорбитола и фруктозы набухание и повреждение клеток
Макроангиопатии -- розвиток склеротичних змін в стінках артерій середнього і великого калібру.
Патогенез: гипергликемические приколы (гликозилирование белков БМ, накопление сорбитола, много ЛПНЩ; акт ТА2 = вазоконстрикція и тромбозы)
Нефропатія
Патогенез: микроангиопатия, которая индуцирует воспаление; макроангиопатия (↑АД, дистрофии, некроз)
Ретинопатия
Патогенез: микроангиопатия, неоваскуляция (гипергликемия + ПКС = ↑VEGF).
Катаракта - помутніння кришталика внаслідок накопичення в ньому продуктів неферментного глікозилування білків.
Нейропатія.
Периферичної полінейропатії: парастезия стоп, рук, потеря боли и вибрации в дистальных участках, пониженные рефлексы, некрозом тканин стоп (синдром діабетичної стопи).
Вегетативна нейропатія: расстройства ЖКТ (утрудненное глотание, запоры, диареи), задержка мочи, нарушение тонуса сосудов (гіпотензія або непритомністю), сердечные проблемы, еректильною дисфункцією, зниженням лібідо
Радикулопатії: боль, повышенная чувствительность по некоторым спинальным нервам (зазвичай в області грудної клітини і живота).
Патогенез:
Глікозилювання білків периферичних нервів утворення АТ до модифікованих білків з розвитком реакцій імунної аутоагресії.
Активація в нейронах і шванновских клітинах трансформації глюкози в сорбітол.
Зниження інтраневрального кровопостачання з розвитком хронічної ішемії і гіпоксії нервових структур. Основним фактором ішемізованих нервової тканини вважають дефіцит вазодилятатора NO.
Порушення синтезу мієліну і демієлінізація нервових волокон; уповільнення швидкості проведення нервових імпульсів.