Втрата контакту між пухлинними клітинами из-за уменьшение количества адгезивных молекул – кадгеринов (E-cadherin) и интегринов на поверхности опухолевых клеток, обеспечивающих сцепление клеток между собой; изменение расположения рецепторов к белкам соединительной ткани.
Деградація компонентів базальної мембрани та інтерстиціальної сполучної тканини. Опухолевые клетки выделяют гидролитические ферменты металлопротеиназы (протеазы, коллагеназы, гликозидазы), которые разрушают коллаген и другие компоненты базальной мембраны и соединительной ткани. Это создаёт путь для их проникновения и распространения в здоровые ткани.
Повышение подвижности клеток
Факторы роста и продукты разрушения соединительной ткани активируют движение опухолевых клеток, побуждая их к миграции из первичной опухоли в другие участки организма.
Опухолевые клетки сами производят химические сигнальные молекулы — цитокины и онкобелки, которые действуют как хемоаттрактанты, направляющие клетки к участкам с определённой средой или питательными веществами. Эти молекулы создают градиент, по которому клетки перемещаются, способствуя их распространению и инвазии в другие ткани.
Метастазирование – процесс переноса отдельных клеток опухоли в другие.
органы и развитие в них вторичных опухолевых узлов той же гистологической структуры.
отрыв опухолевой клетки от соседних клеток;
движение в ткани, расплавление при этом компонентов соединительной ткани и сосудистой стенки;
перенос с кровью или лимфой скоплений опухолевых клеток;
прикрепление к сосудистой стенке в новом месте;
индукция роста соединительной ткани и сосудов в новообразованную опухолевую ткань.
Шляхи метастазування пухлинних клітин:
лімфогенний (перенесення клітин лімфою по лімфатичних судинах) - характерний для карцином
гематогенний (по кровоносних судинах) - характерний для сарком,
гематолімфогенний
«порожнинний» (перенесення клітин пухлини рідинами в порожнинах тіла, наприклад, цереброспінальною рідиною)
імплантаційний - прямий перехід пухлинних клітин з поверхні пухлини на поверхню органу або тканини, з яким вона контактує
Стадії лімфогенного і гематогенного шляхів метастазування:
1. Стадія інтравазаціі - проникнення пухлинних клітин через стінку кровоносної або лімфатичної судини в його просвіт.
Патогенез:
а) порушення міжклітинних зв'язків і активна рухливість клітин.
б) підвищена протеолітична активність клітин. Синтез профибринолизина фермента, который разрушает соед. ткань и сосудистую стенку; синтез коллагеназы, разрушающие коллаген различных типов (IV типа, из которого состоит базальная мембрана сосудов). Опухолевые клетки, не имеющие профибринолизина, вырабатывают фактор, привлекающий моноциты, ферменты которых разрежают матрикс и способствуют метастазированию опухолевых клеток. Аналогичным образом опухолевые клетки привлекают тучные клетки, ферменты которых, в частности сериновая протеиназа и металлпротеиназа, также способствуют расщеплению матрикса, а гепарин усиливает деиствие ангиогенина и врастание сосудов в опухолевую ткань;
в) наявність рецепторів до колагену IV типу, ламініну, фібронектину
г) неповноцінність судин пухлин, які влаштовані за типом капілярів.
д) ангіогенез - новоутворення судин. выделение опухолевыми клетками ангиогенина и других факторов роста сосудов, что обеспечивает кровоснабжение опухолевой ткани;
е) імунодепресія.
2. Стадія дисемінації - транспортування пухлинних клітин по судинах і утворення клітинних емболів. Опухолевые клетки, попадая в кровеносные сосуды, склеиваются друг с другом, образуя опухолевые эмболы. В этом процессе участвуют тромбоциты, которые помогают клеткам опухоли прилипать друг к другу. Тромбоциты защищают опухолевые клетки от атаки со стороны иммунных клеток, таких как натуральные киллеры и Т-лимфоциты.
3. Стадія екстравазації - вихід пухлинних клітин з судин і їх проникнення в нормальну тканину, розмноження і утворення нових пухлинних вузлів.
Лимфогенное метастазирование: метастазы распространяются через лимфатическую систему и чаще всего образуются в регионарных лимфатических узлах, расположенных рядом с первичной опухолью.
Гематогенное метастазирование: распространяются через кровеносные сосуды, следуя направлению потока крови, что может приводить к образованию метастазов в удаленных органах.
Взаємодія пухлини і організму. Ракова кахексія.
1) Рецидивування – повторний розвиток пухлини на місці її видалення.
Причини рецидивів:
а) неповне видалення пухлинних клітин.
б) імплантація клітин пухлини в нормальну тканину при грубих масивних хірургічних втручаннях.
в) імунодепресія.
г) дія канцерогенів, що досі триває або збереження причинних факторів пухлинного росту.
2) Ракова кахексія - загальне виснаження.
Характеризується:
різким зменшенням маси тіла
тяжкою слабкістю
втратою аппетиту
анемією
Механізм:
Ловушка азота и ловушка глюкозы – пластическое обворовывание организма
Синтез опухолевыми клетками токсогормона, снижающего активность каталазы, содержание железа в крови, вызывает распад белка скелетных мышц, угнетает эритропоэз;
Образование опухолевыми клетками и макрофагами интерлейкина-1 и ФНО-альфа, обладающих системным действием на организм (снижение аппетита, распад мышечных белков, лихорадка);
Анорексия -- отсутствие аппетита – из-за нарушения центральных механизмов регуляции аппетита;
Нарушение нейроэндокринной регуляции обмена веществ
Интоксикация продуктами распада опухоли.
3) Общие проявления, связанные с местными изменениями тканей, где развивается опухоль/метастазы: язвы, вторичные инфекции, геморрагии, болевой синдром.
4) Паранеопластические синдромы.
Експериментальне вивчення етіології і патогенезу пухлин: методи індукції, трансплантації, експлантації.
Трансплантация опухоли — это пересадка опухолевых клеток от одного животного к другому.
Пересадка должна осуществляться в пределах одного вида животных.
К пересадке допускаются только жизнеспособные опухолевые клетки.
Операцию проводят в стерильных условиях, чтобы избежать воспаления тканей.
Индукция опухоли — воспроизведение злокачественных опухолей путем введения в организм канцерогенных факторов.
Химические канцерогенные соединения (каменноугольная смола)
Физические канцерогенные соединения (рентгеновское или ультрафиолетовое излучение)
Вирусы
Эксплантация опухолей — культивирование опухоли вне организма. Этот метод позволяет изучать влияние различных факторов на рост опухоли и осуществлять поиск и тестирование терапевтических средств против злокачественных опухолей.
Механізми природного протипухлинного захисту. Механизмы, позволяющие избегать иммунологического контроля
Механизмы, позволяющие избегать иммунологического контроля:
Антигенное упрощение: утрата части антигенов, присущих н.кл., что может способствовать выживанию опухолевых клеток и достигать такой степени, когда полностью теряются тканеспецифические и индивидуальные антигены.
Иммунная толерантность к фетальным АГ
Маскировка антигенов опухолей. Антигенные детерминанты могут быть спрятаны в толстом слое гликокаликса, покрывающего поверхность опухолевых клеток. Показано, что в опухолях значительно увеличен синтез основного компонента гликокаликса - гликозаминоглика нов, в состав которых входит сиаловая кислота;
Иммунодепрессия. Некоторые опухоли могут высвобождать вещества, подавляющие функции иммунной системы. Примером таких соединений является трансформирующий фактор роста (TGF-бета);
Способность вызывать апоптоз цитотоксичных Т-лимфоцитов. Клетки некоторых опухолей (меланомы, гепатоцеллюлярного рака) экспрессируют на своей поверхности Раз-лиганд. Благодаря этому они при взаимодействии с лимфоцитами, имеющими Раз-рецепторы, могут запускать внешний рецептор-опосредованный механизм апоптоза, в результате чего иммунокомпетентные клетки погибают
Механизмы естественной противоопухолевой защиты.
1. Антиканцерогенные – действуют против канцерогенов:
- реакции инактивации канцерогенов (окисление, восстановление, метилирование, ацетилирование, конъюгации с глюкуроновой кислотой);
- элиминация канцерогенов в составе желчи, мочи, кала;
- Иммунный гуморальный: образование антител против канцерогенов;
- активация антиоксидантной системы и торможение образования свободных радикалов;
– уничтожение онкогенных вирусов.
2. Антитрансформационные – предотвращают превращение нормальной клетки в опухолевую (функция ферментов репарации ДНК, генов-супрессоров, генов апоптоза).
3. Антицеллюлярные – направлены на уничтожение или подавление роста опухолевых клеток (натуральные киллеры (NK-клетки), сенсибилизированные Т-лимфоциты (Т-киллеры), выделяемые ими макрофаги и интерфероны, ФНО, иммуноглобулины, кейлоны, гепарин.
Патофізіологічні основи профілактики і лікування пухлин
Хирургическое: удаление видимых опухолей и перевод спящих кл. опухоли в митоз, чтобы увеличить чувствительность химиотерапии и лучевой терапии
Химиотерапия: убийство ДНК клітин, запуск апоптоза, том числе через активацию білка р53; НО повреждаются и нормальные клетки с высокой пролиферативной активностью (кроветворной и лимфоидной ткани)
Облучение: вызывает некроз, апоптоз
Иммунотерапия: она основывается на особенностях антигенного состава опухолей (см.выше) и направлена на выявление и уничтожение опухолевых клеток иммунными механизмами защиты.Неспецифическая стимуляция иммунной системы (БЦЖ-вакцину) трансплантация ККМ, аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Суть метода – в индукции реакции ‘‘трансплантат против хозяина” с целью привлечь к борьбе с опухолью иммунокомпетентные клетки донора.
Гормональная терапия используется для лечения некоторых гормонозависимых опухолей, таких как рак молочной и предстательной желез. Эти опухоли зависят от действия определённых гормонов, например, эстрогенов и тестостерона, для своего роста и распространения. В терапии таких опухолей применяются препараты, которые либо подавляют синтез и секрецию этих гормонов, либо блокируют их воздействие на клетки-мишени. Существуют также гормоны и их аналоги, которые могут подавлять рост опухолей. Например, прогестины применяются для лечения рака эндометрия (матки), андрогены могут быть эффективны при раке молочной железы, а эстрогены — при раке предстательной железы. В этих случаях использование гормонов или их аналогов помогает замедлить или остановить рост опухоли уменьшая влияние гормональных сигналов на клетки опухоли.