Загальна характеристика основних видів порушень тканинного росту (гіпоплазія, гіперплазія).

Гиперплазия – адаптационное/патологическое увеличение количества нормальных клеток в органах и тканях, приводящее к увеличению их размеров. При гиперплазии дифференцировка клеток и тканевая структура органа остаются нормальными, клетки по-прежнему чувствительны к регуляторным сигналам, то есть остаются под контролем организма. Гиперплазия обратима, может происходить вместе с гипертрофией вследствие воздействия стимулирующих и/или устранения ингибирующих сигналов. Физиологическая гиперплазия имеет место в случае пролиферации эпителиальных структур в молочной железе во время беременности. Примерами патологической гиперплазии является железистая гиперплазия эндометрия при высоком уровне эстрогенов; зоб, когда в условиях гипотиреоза наступает компенсаторная гиперплазия щитовидной железы из-за повышенной секреции гипофизом ТТГ.

Гипоплазия – врожденный гипобиотический процесс, аналогичный атрофии. Гипоплазия чаще касается отдельных органов, но может относиться и ко всему телу (гипофизарный нанизм). Крайне выраженная гипоплазия, когда имеется только органный зачаток, известна под названием аплазии, а если отсутствует и органный зачаток, то это состояние называют агенезией.

Метаплазия -- приобретение опухолевой тканью свойств другой ткани

Визначення поняття «пухлина» та загальні закономірності пухлинного росту.

Пухлини - это типичный патологический процесс, главным признаком которого является бесконечное и неконтролируемое организмом размножение клеток с нарушением их способности к дифференцированию и формированию организованных структур.

Закономерности:

• возникает в результате преобразования нормальной клетки в опухолевую, которая перестает реагировать на тормозящие влияния кейлонов, теряет способность контактного торможения в ответ на клеточное деление и приобретает способность к самоподдерживаемой стимуляции деления;

• опухолевые клетки теряют лимит Хейфлика и приобретают способность к потенциально безграничному делению, которое заканчивается лишь со смертью организма;

	Доброкачественные	Злокачественные
Вид атипізма	Тканинний атипізм	Клітинний і тканинний атипізм
Дифференцировка	Хорошо диференцированные	Потеряли дифференциацию
Некрози	Редко	Часто
Скорость	Медленный рост с возможной регрессией	Быстрый рост
Рост	Экспансивные (раздвигают ткани)	Инвазивные (инфильтрируют ткани, т.е прорастают среди здоровых кл)
Метастазы	НЕ метастазируют из-за наличия капсулы	Метастазируют
Рецидивы	После полного удаления -- нет	После полного удаления -- ДА
Прогноз	Лечатся, малые летальные исходы	Смерть, в большинстве случаев

Классификация по происхождению:

• Опухоли из эпителиальных клеток -- рака

• Злокачественные опухоли из соединительной ткани -- саркомы

• Пухлини, що походять з клітин крові -- гемобластозами

Види анаплазії та їх характеристика.

Анаплазія -- часткове або повне припинення диференціювання кл
Морфологічна атипия	Тканевая: перестаёт быть похожей на ту, какой должна быть в норме Нормальная архитектоника органа исчезает Крупные сосуды деформируются. Нервы подвергаются дегенерации и разрушаются Наиболее обильное кровоснабжение обеспечивается капиллярами, которые распределены неравномерно и чаще локализуются в периферических зонах
	Клеточная: Клетки становятся слишком большими или мелкими, деформированными. Ядра увеличены и содержат большое количество гиперхромного хроматина Количество ядрышек увеличено, а число, форма и размеры хромосом изменены Митохондрии могут увеличиваться или уменьшаться, а число крист часто снижается ЭПС неравномерно расширяется, в цитоплазме возрастает количество рибосом, лизосом и различных включений Наблюдается взаимосвязь клеточных мембран различных органелл, что характерно для эмбриональных клеток Структура наружной мембраны меняется — на ней появляется множество микроворсинок и выростов
Биохимическая	Углеводы: воровство глюкозы; распад углеводов до ПВК и преобразование его в лактат при наличии кислорода – усиление анаэробного гликолиза, отрицательный эффект Пастера
	Белки: воровство азота для синтеза своих белков; синтез онкобілків, ембріональних білків (альфа – фетопротеїну*); синтез білка переважає над розпадом - різко підвищений синтез ДНК, РНК; зменшення синтезу і вмісту гістонів - білків - супресорів синтезу ДНК; зменшується вміст ц-АМФ, яка надає, як правило, гальмівний вплив на клітинний поділ; збільшується вміст ц-ГМФ, який стимулює проліферацію клітин. * При наличии этого белка в крови можно диагностировать опухоль печени до развития клинических ее признаков.
	Жир: воровство ЛПНЩ (ліпопротеїди низької щільності) і антиоксиданти (альфа-токоферол); ослаблений синтез жирних кислот, посилений синтез змінених фосфоліпідів мембран
Физико-химическая	повышено содержание воды, солей калия, соотношение К+ /Са2+
Атипия размножения -- нерегулируемый, потенциально безграничный рост опухолевых клеток, связанный с утратой "лимита" Хейфлика. Этот процесс возникает вследствие активации онкогенов, что переводит клетки на аутокринную регуляцию — они начинают синтезировать собственные стимуляторы пролиферации, усиливая неконтролируемый рост.	Снижается количество рецепторов, контролируемых нервной и эндокринной системами, что ослабляет связь клетки с этими системами.
	Появляются дефектные рецепторы, способные искажать нормальную передачу сигналов.
	Снижается количество адгезивных молекул, нарушаются межклеточные контакты и механизмы контактного торможения деления клеток.
	Изменение работы генов, регулирующих апоптоз, что приводит к накоплению поврежденных клеток
Антигенная	антигенное упрощение – уменьшение числа органоспецифических белков антигенов (на поверхности многих клеток исчезают АГ ГКГС);
	антигенное осложнение: - антигенная дивергенция – синтез антигенов, свойственных другим тканям; - антигенная реверсия – синтез эмбриональных антигенов
Функциональная	снижение/повышение функции ткани; выполнение функции, не характерной для ткани, из которой растет опухоль
Моноклональность -- рост опухоли из 1 трансформированной клетки
Автономность роста – рост опухоли не зависит от регуляторных воздействий организма.
Неоваскуляризация – новообразование новых сосудов

Етіологія пухлин та властивості канцерогенних факторів.

Причинами развития опухоли являются различные факторы, способные обусловливать преобразование нормальной клетки в опухолевую. Они называются онкогенными, или бластомогенными. Причини пухлини – канцерогены.

Онкогенные факторы обладают следующими свойствами:

• мутагенное действие

• способность преодолевать наружные и внутренние барьеры

• дозированное действие онкогенных факторов, обеспечивающее незначительное повреждение клетки, что позволяет ей выжить.

• действие онкогенов необратимо

• онкогенам свойственны эффекты суммации и кумуляции

• активация образования опухоли под действием нескольких онкогенных факторов (синканцерогенез). Иногда факторы, которые сами не относятся к онкогенным, могут усиливать действие онкогенов. Такое явление получило название коканцерогенеза, а вызывающие его факторы коканцерогенов

Фізичні канцерогени.

1. Ионизирующее излучение: рентгеновское излучение, γ излучение. Ионизирующая радиация оказывает мутагенное действие: вызывает разрывы нитей ДНК, транслокации, точечные мутации.

2. Ультрафиолетовые лучи повреждают ДНК, вызывая образование

пиримидиновых димеров. Эти повреждения исправляются ферментами репарации ДНК. При наследственном дефекте ферментов репарации ДНК частота рака кожи растет (пигментная ксеродерма). Наиболее чувствительны к воздействию ультрафиолетовых лучей люди со светлой кожей.

3. Повторные ожоги (рак «кангри» у людей, которые используют для

согревание наполненные горячим углем укрепляющиеся на глиняные горшки

коже живота; рак пищевода при употреблении чрезмерно горячей пищи).

4. Повторное механическое действие (неправильно подобранные протезы).

Хімічні канцерогени, їх класифікація.

По происхождению различают канцерогены:

• Естественные: продукты жизнедеятельности некоторых грибов (микотоксины), продукты вулканической деятельности

• Искусственные: выбросы промышленных предприятий, выхлопные газы автомобилей, табачный дым, продукты неправильной кулинарной обработки пищи (использование пережаренных жиров, нарушение технологии копчения и т.п.).

По химическому строению

• полициклическими ароматическими углеводородами (ПАУ)

• гетероциклическими углеводородами

• ароматическими аминами

• нитрозосоединениями

• микотоксины

• простыми соединениями (асбест, хром, никель, арсен и др.).

Относительно организма химические канцерогены

• экзогенные

• эндогенные -- образование в организме, слабое канцерогенное действие, длительный латентный период.

По механизму канцерогенного воздействия

• Прямые (лактони, хлоретиламіни, епоксиди, алкилирующие соединения, способные присоединять алкилы к ДНК) -- это соединения, способные непосредственно взаимодействовать со структурами клеток и вызвать развитие опухоли.

• Не прямые (ПАВ, ароматичні аміни, нітрозосполуки, афлатоксин В1 та ін) -- проканцерогены – индуцируют опухоли после метаболических превращений в активную форму в организме.

Экзогенные
Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ): 3,4-бензпірен, бензантрацен, диметилбензантрацен, метилхолантрен	Обладают местным действием: при введении под кожу -- саркомы, при нанесении на кожу -- рак. При попадании в организм вызывают опухоли в органах, где накапливаются. Широко распространены в природе, включая почву и выбросы вулканов. Являются продуктами неполного сгорания и содержатся в выхлопных газах, битуме, асфальте, дыме и смоле табака, пережареного масла, в копченых продуктах, нефти; їхніми джерелами можуть бути холестерол, жовчні кислоти, стероїдні гормони.
Аминосоединения: ḇ-нафталамин	Обладают органотропностью: вызывают рак мочевого пузыря, печени. Входят в состав анилиновых и некоторых пищевых красителей, на коксохимических заводах
Нитрозосоединения: нитрозоамины, нитрозоамиды	Обладают органотропностью. Могут синтезироваться в желудке из неканцерогенных предшественников (нитратов и аминов (амидопирин)) в присутствия соляной кислоты.
Мікотоксины. Афлатоксины В1	Образуются плесенью Aspergillus flavum, которая поражает пищевые продукты (особенно арахис). Совместное действие с вирусом гепатита В – вызывает рак печени.
Простые химические соединения Cr, As, Co, Ni, Be, Pb, Cd	Относятся к производственным канцерогенам, вызывают рак кожи, легких, простаты
Эндогенные
производные тирозина и триптофана
холестерин и его метаболиты
свободные радикалы и пероксиды липидов
некоторые гормоны в больших дозах (эстрогены).

Біологічні канцерогенні фактори.

Біологічні канцерогени – онковіруси:

ДНК-содержащие:

• папова-віруси: ВПЧ

• аденовіруси: не онкогенні для людини

• герпесвіруси

  • вірусу Епштейна – Барр: лімфоми Беркіта; В-клітинної лімфоми, у хворих з імунодефіцитом (СНІД, стан після імуносупресорної терапії у зв’язку з трансплантацією органів); деяких варіантів лімфоми Ходжкіна; назофарингіального раку; інфекційного мононуклеозу.

  • вірусу саркоми Капоші: зумовлює розвиток множинних злоякісних пухлин, джерелом яких є мезенхімні клітини, що дають початок ендотеліальним і гладеньким м’язовим клітинам кровоносних і лімфатичних судин.

• гепадновіруси: вірус гепатиту В (викликає рак печінки, особливо при спільному впливі з афлатоксином (см.выше)).

РНК-содержащие: ретровирусы, содержат ген, кодирующий обратную транскриптазу/РНК-зависимую ДНК полимеразу, которая создает ДНК-провируса на матрице односпиральной РНК

Етапи вірусного онкогенезу

Связывание с Р.кл-хозяина  проникание в кл раздевание вируса интеграция ДНК-провируса в ДНК-хозяина  абортивное существование, т.е вирус остается жить в геноме кл, и развивается вместе с ней. Это может происходить из-за того что вирус потерял часть своего генома и не способен к репродукции и/или наличие в вирусном геноме гена, получившего название “онкоген”

Механізми пухлинної трансформації (стадія ініціації). 1 патогенетическая стадия

Трансформація полягає в набутті вихідною здоровою клітиною здатності безмежно розмножуватися і передачі її дочернім клітинам.

1. Активація онкогенів (перетворення протоонкогенів в онкогени)

Протоонкогены – это нормальные гены, стимулирующие клеточное деление. Они кодируют синтез факторов роста, рецепторов для факторов роста, вторичных посредников передачи митогенного сигнала к ядру, факторам транскрипции.

Механизм превращения протоонкогенов в онкогены:

1) Точечная мутация протоонкогена,

2) Транслокация протоонкогенов,

3) Амплификация протоонкогена – увеличение числа протоонкогенов, что обладают в норме небольшой активностью

4) Включение (вставка) промотора – участки ДНК, активирующей рядом расположены гены.

2. Инактивация генов-супрессоров деления клеток.

• Выключение генов-супрессоров пролиферации и системы р53 (Rb, АРС ингибирует бета-катетин, который усиливает клеточное деление)

• Потеря опухолями лимита клеточного деления Хейфлика. В нормальных эмбриональных клетках после синтеза теломера определенной длины, ген теломеразы блокируется, а в клетках опухолей остается активным, из-за потери репрессора гена теломеразы. Поэтому фермент теломераза достраивает утраченные участки ДНК.

• В результаті активації онкогена і інактивації генів-супресорів клітинної проліферації синтезуються онкобілки, які виконують функції: Факторів росту, Рецепторів для Вторинних посередників, Факторів факторів росту, передачі мітогенного транскрипції сигналу, обуславливая нерегулируемую пролиферацию

3. Угнетение активности генов, регулирующих апоптоз.

В норме, если случаются проблемы, активируется белок р53, который задерживает клетку в периоде G1 и активирует экспрессию генов, кодирующих репаративные ферменты. Если р53 недостаточно, клетка не успевает осуществить репарацию ДНК и с таким дефектом входит в S-период. В условиях дефицита р53 не хватает проапоптических белков, способных включить механизмы апоптоза.

4. Повреждение генов репарации днк.

Стадія промоції, види промоторів пухлинного росту.

Трансформовані клітини можуть залишатися в тканині тривалий час в неактивній формі. Додаткова дія коканцерогенним чинником, який сам не викликає трансформацію, але стимулює клітини до розмноження, призводить до того, що пухлинні клітини, що знаходяться в латентному стані, починають розмножуватися, утворюючи пухлинний вузол.  В отличие от инициации, при прекращении действия промотора возможно обратное развитие канцерогенеза.

Длительное действие канцерогенов приводит к блоку межкл.связей, способствующие образованию свободных радикалов, индукции обмена сестринских хроматид, стимулирующих экспрессию (силу проявления) ДНК-провирусов и некоторых ретровирусов.

Промоторы – не канцерогенные активаторы пролиферации, в частности

форболовые эфиры, гормоны, фенолы, некоторые ЛС, химические канцерогены.

Лучше всего изучен промотор – форболовый эфир, мощный активатор протеинкиназы С, фосфорилирующей ряд субстратов сигнальной трансдукции. Форболовый эфир вызывает также продукцию фактора роста некоторыми клетками. При пролиферации клеток возрастает риск мутаций и опухолевой трансформации. Таким образом, главное звено промоции – размножение инициированных клеток – существенно облегчает завершение процесса злокачественной трансформации.

Механізми пухлинної прогресії.

Прогрессия – стадия канцерогенеза, когда появляются более злокачественные клоны опухолевых клеток – наиболее устойчивы к защитным силам организма и действию лекарственных препаратов

Механизмы:

• Мутации + снижение активности репаративных ферментов

• Изменений гено- и фенотипа клеток, которые приводят к прогрессии и могут быть связаны с продолжением действия канцерогенного фактора на геном опухолевых клеток, или суперинфекции опухолеобразующими и не опухолеобразующими вирусами, облегченной в опухолевых клетках

• Вовлечение в онкогенез несколько клеток

Опухолевые клетки могут развивать устойчивость к химиопрепаратам через несколько механизмов:

• Повышение экспрессии Р-гликопротеина — белка, который выводит лекарства из клетки, снижая их концентрацию и эффективность.

• Изменение мишеней — клетка изменяет структуру белков, с которыми связывается препарат, делая его неэффективным.

Инвазия, инфильтрационный рост -- здатність злоякісної пухлини проростати у навкружні тканини.

Механизм: