экз (теория)
.pdfконформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохимических реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.
Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).
Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней активностью).
Антагонисты — вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому их также называют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или уменьшением действия эндогенных агонистов данных рецепторов. При этом в основном возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов.
Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Такой антагонизм называют конкурентным, а антагонисты называются конкурентными антагонистами. Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ и их концентрации.
Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентными антагонистами.
Некоторые лекарственные вещества сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как агонисты-антагонисты.
9. Индивидуальные особенности организма, влияющие на эффекты лекарств: пол, возраст, состояние организма, генетические факторы, хронестезия.
Пол. Проблема зависимости фармакологического действия лекарственных веществ от пола исследована недостаточно. Эксперименты на животных и клинические наблюдения свидетельствуют об определенных половых различиях в метаболизме лекарственных веществ и чувствительности к определенным фармакологическим воздействиям. Так вследствие того, что мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени, элиминация некоторых лекарственных веществ (ацетаминофен, верапамил, бензодиазепины, пропранолол) происходит быстрее у мужчин. Имеются клинические данные о том, что женщины по сравнению с мужчинами более чувствительны к действию некоторых лекарственных веществ. Аритмогенный эффект противоаритмических средств (желудочковые аритмии типа «пируэт») чаще возникает у женщин, болеутоляющее действие морфина (например, для снятия послеоперационных болей) проявляется у женщин в меньших дозах, чем у мужчин. Средства, угнетающие ЦНС (морфин и барбитураты), могут иногда вызывать состояние возбуждения у женщин и не оказывать такого действия у мужчин.
Возраст. Новорожденные в первый месяц жизни имеют более высокую чувствительность к лекарственным веществам. По скорости всасывания, распределения, метаболизма и выведения веществ они существенно отличаются от взрослых. Связано это в основном с низкой интенсивностью метаболических процессов (вследствие недостаточности ферментов, метаболизиру-ющих лекарственные вещества), сниженной функцией почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием эндокринной, нервной систем и других систем организма. Так, у новорожденных отсутствуют ферменты, участвующие в конъюгации хлорамфеникола (левомицетина), что усиливает токсическое действие этого препарата. Более чувствительны новорожденные к морфину и неостигмину. Поэтому детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах, чем взрослым.
У людей старше 60 лет: Изменение скорости всасывания связано в основном со снижением кислотности желудочного сока, с уменьшением кровотока в кишечнике, угнетением систем активного всасывания и др. Распределение лекарственных веществ у пожилых людей может изменяться вследствие изменения связывания с белками плазмы крови, снижения кровотока в органах и тканях. Уменьшение с возрастом метаболизма лекарственных веществ связано со снижением активности ферментов печени и уменьшением печеночного кровотока. Снижение функции почек приводит к замедленному выведению лекарственных веществ. Назначают в уменьшенной на половину дозе.
Масса тела. Как правило, с увеличением массы тела назначаемая доза лекарственного вещества также должна увеличиваться.
Состояние организма. При заболеваниях желудочно-кишечного тракта может происходить снижение скорости и степени всасывания лекарственных веществ. Некоторые заболевания легких и
сердечно-сосудистые заболевания приводят к существенным изменениям гемодинамики, что отражается на характере распределения лекарственных веществ.
При нарушении функции почек удлиняется действие веществ, которые выводятся почками, а при заболеваниях печени то же самое происходит с веществами, которые в основном метаболизируются в печени. При этом после повторных введений может происходить накопление (кумуляция) веществ в организме, что повышает опасность их токсического действия при обычных схемах дозирования.
В очаге воспаления резко ослабляется действие местноанестезирующих средств, а действие сульфаниламидов снижается в гнойных ранах.
Существенное значение имеют также физическое развитие и питание больного. Физически крепкие лица слабее реагируют на лекарственные средства, чем ослабленные, истощенные и обезвоженные больные, для которых дозы большинства препаратов приходится уменьшать в 1,5-2 раза.
Генетические факторы. Очень часто индивидуальные различия в действии лекарственных веществ обусловлены различиями в их метаболизме. Происходит это вследствие изменения активности ферментов, метаболи-зирующих лекарственные вещества, что в основном бывает связано с мутацией генов, контролирующих синтез данных ферментов (энзимопатии). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена (в этом случае процесс метаболизма лекарственных веществ ускоряется и их действие снижается) или снижена (в этом случае метаболизм лекарственных веществ замедляется, что может привести к усилению их действия и появлению токсических эффектов). При генетической недостаточности некоторых ферментов могут возникать атипичные реакции на вещества (идиосинкразия).
Хронестезия — это ритмические изменения чувствительности и реактивности организма к лекарственному веществу в течение суток. Для некоторых лекарственных веществ известны изменения фар- макокинети-ческих параметров (всасывания, биотрансформации, выведения) в зависимости от времени суток. Так, противогрибковый препарат гризеофульвин лучше всасывается примерно в 12 ч дня, амфетамин в больших количествах экскретируется почками ранним утром.
10. Особенности применения лекарственных средств при беременности и грудном вскармливании: влияние на маточно-плацентарный кровоток, транспорт через биологические барьеры (плацентарный, молочных желез). Мутагенное, тератогенное, эмбрио- и фетотоксическое действие.
Скорость проникновения препарата к плоду зависит от физико-химических свойств самих лекарственных средств (липофильности, молекулярной массы и т.д.), состояния маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока, ферментативной активности плаценты, состояния кровообращения у матери и плода, сокращения или расслабления матки (в момент сокращения матки вещество в меньшем количестве попадает к плоду), уровня альбуминов и кислого a1-протеина, связывающих препараты в плазме крови матери и плода, и других факторов. Сами лекарственные средства могут изменить гемодинамику у роженицы и повлиять на кинетику других веществ как у матери, так и у плода
Транспорт ЛВ: Высокую проницаемость, особенно в ранние сроки беременности, имеет плацентарный барьер, что следует учитывать при назначении лекарств беременным. Эпителий молочных желез более проницаем для лекарств основного характера, поэтому кормящим матерям препараты данного типа лучше не назначать.
Мутагенное действие лекарственных средств (мутагенность) - способность некоторых лекар-
ственных препаратов вызывать повреждения наследственного аппарата клеток (генов, хромосом) различных тканей, проявляющаяся в изменении генотипа их потомства. Мутагенное действие— это способность лекарственных веществ вызывать изменение генетического аппарата в женских и мужских половых клетках на стадии их формирования и в клетках эмбриона.
Эмбриотоксическое действие лекарственных средств развивается в первые 12 нед беременности. На ранних стадиях беременности (1-3 нед) оно является следствием действия лекарственных веществ на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб и матки (до имплантации), а также на процесс имплантации зародыша в матку. В результате этого развитие эмбриона нарушается. Эмбриотоксическое действие могут оказывать гормоны (эстрогены, гестагены, ДОКСА), антиметаболиты (меркаптопурин, фторурацил), антимитотические средства
Тератогенное действие развивается в период с 4-й по 8-ю неделю беременности. В это время происходит формирование скелета и закладка внутренних органов. На этой стадии беременности органы
и ткани наиболее чувствительны к действию повреждающих факторов. Поэтому применение лекарственных веществ может привести к аномалиям развития скелета и внутренних органов.
Примером тератогенного действия лекарственных веществ может служить так называемая «талидомидная катастрофа»- возникновение врожденных уродств у новорожденных, обусловленная приемом женщинами в ранние сроки беременности снотворного препарата талидомида. При его приеме чаще всего возникали аномалии развития конечностей - фекомелия. Верхние и нижние конечности ребенка имели форму ласт. Известно, что тератогенное действие могут оказывать противоопухолевые средства — антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат), пероральные контрацептивы, спирт этиловый.
Помимо прямого влияния на плод, лекарства могут изменять функциональную активность плаценты, препятствуя поступлению кислорода, питательных веществ и выведению продуктов распада. Они могут повышать тонус матки и негативно влиять на биохимические процессы в организме матери, обеспечивающие нормальное созревание плода
Фетотоксическое действие является следствием влияния лекарственных веществ на плод в период, когда у него уже сформировались внутренние органы и физиологические системы. Например, антикоагулянты могут снижать свертывающую активность крови и провоцировать кровотечения у новорожденного, производные сульфонилмочевины — гипогликемию; алкоголь, наркотики, снотворные и транквилизаторы — угнетение ЦНС. Например, индометацин, назначаемый в III триместре беременности, приводит к закрытию артериального протока у плода до наступления родов.
Концентрация большинства препаратов на фетальной стороне плаценты достигает 20-80% концентрации их в организме матери. Этот градиент мать-плод создается в результате плацентарного переноса лекарственного средства и его метаболизма в плаценте и плоде. Перенос зависит от перфузии вещества через плаценту, различий рН в организме матери и плода и химических свойств лекарственного средства. Для перехода чужеродных веществ через плаценту решающую роль играет их низкая молекулярная масса (менее 600-800), характерная для большинства лекарственных средств. Переход через плаценту возможен лишь для веществ, не связанных с белками. Плацента непроницаема для конъюгированных стероидных и пептидных гормонов, инсулина человека и гормона роста.
Многие лекарства способны проникать в грудное молоко и вместе с ним попадать в организм ребенка. Поэтому на прием препаратов во время кормления грудью накладываются большие ограничения. В тех случаях, когда приема лекарства нельзя избежать, а данные о безопасности препарата отсутствуют, рекомендуют приостановить или даже отказаться от грудного вскармливания. Если матери назначают препарат даже относительно безопасный, принимать его рекомендуется после кормления, то есть за 3-4 ч до следующего.
Наибольшую опасность для младенца представляют тетрациклин, хлорамфеникол. Применение противотуберкулезного средства изониазидав период кормления грудью может привести к дефициту витамина В6 у ребенка. Кормление грудью противопоказано во время и после приема пропилтиоурацила, толбутамида, препаратов, содержащих радиоактивный йод, противоопухолевых средств и многих других.
11. Зависимость терапевтического эффекта лекарств от их химического строения, физикохимических свойств, доз и концентраций. Виды доз. Понятие о широте терапевтического действия, «терапевтическом окне»/«коридоре».
Химическая структура лекарственных веществ определяет характер их действия (фармакологические эффекты) и фармакокинетические особенности. взаимодействие веществ с «мишенями»
определяется их химическим строением, наличием функционально активных групп, пространственной ориентацией и размером молекул. Так для того, чтобы вещество подействовало на рецептор, необходимо, чтобы оно не только имело соответствующую химическую структуру, но и пространственно соответствовало данному рецептору, т.е. было ему комплементарно (Гиосциамин, являющийся L-изо- мером, в 2 раза активнее атропина, который представляет смесь активного L- и малоактивного D-изо- меров.)
Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных веществ зависит также от их физико-химиче- ские свойств: липофильности, гидрофильности, полярности, степени ионизации. Так, липофильность веществ определяет их способность проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать действие на ЦНС.
Доза — количество лекарственного вещества на один прием. Дозы приводят в весовых или объемных единицах. Дозы можно выражать в виде количества вещества на 1 кг массы тела или на 1 м2 поверхности тела. Жидкие лекарственные препараты дозируют столовыми, десертными или чайными ложками, а также каплями. Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия
(ЕД).
При увеличении дозы лекарственного вещества его действие повышается и через определенное время достигает максимальной (постоянной) величины (Етах). По величине дозы, вызывающей эффект определенной величины, судят об активности вещества. Обычно для этих целей на графике зависимости доза-эффект определяют дозу, которая вызывает 50%-й (полумаксимальный) эффект и обозначают ее как ЭД50(ED50). Чем меньше величина ЭД50, тем выше активность вещества. Кроме активности лекарственные вещества сравнивают по эффективности (определяется величиной максимального эффекта, Етах). Если максимальный эффект вещества А в 2 раза выше, чем максимальный эффект вещества В, следовательно, вещество А в 2 раза эффективнее вещества В.
Виды доз:
1)Терапевтические:
а) Минимальные действующие дозы (пороговые) вызывают минимальный терапевтический эффект. Обычно они в 2—3 раза меньше средней терапевтической дозы.
б) Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных необходимое фармакотерапевтическое действие. Рассчитывают дозу лекарственного вещества на один прием — разовую дозу (pro dosi), и дозу, которую больной должен принять за сутки — суточную дозу (pro die). Поскольку индивидуальная чувствительность больных и тяжесть заболеваний могут варьировать, средние терапевтические дозы обычно выражают в виде предела доз.
Обычно при использовании антибиотиков, сульфаниламидов и некоторых других лекарственных средств лечение начинают с назначения ударной дозы, превышающей среднюю терапевтическую дозу. Это делается для того, чтобы быстро создать высокую концентрацию вещества в крови.
в) Высшие терапевтические дозы назначают в тех случаях, когда применение средних доз не вызывает необходимого действия. Это предельные дозы, выше которых находится область токсических доз (вещество может вызвать токсические эффекты). К назначению лекарственных средств в высших терапевтических дозах нужно относиться с большой осторожностью, поскольку это связано с риском возникновения серьезных побочных эффектов. Провизор не должен отпускать лекарственные средства с превышением высшей разовой и высшей суточной дозы, если в рецепте нет специального указания врача.
2)Токсические - дозы, оказывающие токсическое действие на организм
3)Летальные - дозы, вызывающие смертельный исход.
Диапазон доз от минимальной действующей до высшей терапевтической определяется как широта терапевтического действия. Чем больше широта терапевтического действия, тем безопаснее применение лекарственного средства.
12. Нежелательные эффекты при повторном применении лекарств: кумуляция, сенсибилизация, привыкание, зависимость.
Кумуляция (от лат. cumulatio — увеличение, скопление) - накопление в организме фармакологически активного вещества или вызываемых им эффектов.
Если при каждом новом введении лекарственного вещества его концентрация в крови и/или тканях увеличивается по сравнению с предыдущим введением, такое явление называется материальной
кумуляцией. Накапливаться при повторных введениях могут лекарственные вещества, которые медленно инактивируются и медленно выводятся из организма, а также лекарственные вещества, которые прочно связываются с белками плазмы крови или в тканевых депо, например, некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, сердечные гликозиды наперстянки. Это может стать причиной токсических эффектов. Если при повторных введениях лекарственного вещества наблюдается увеличение эффекта без повышения концентрации вещества в крови и/или тканях, такое явление называется функциональной кумуляцией. Такой вид кумуляции имеет место при повторных приемах алкоголя. При развитии алкогольного психоза (белая горячка) у восприимчивых лиц бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме.
Сенсибилизация. Многие лекарственные вещества образуют комплексы с белками плазмы крови, которые при определенных условиях приобретают антигенные свойства. Это сопровождается образованием антител и сенсибилизацией. Повторное введение тех же лекарственных веществ в сенсибилизированный организм проявляется аллергическими реакциями (возникает чаще всего при повторном приеме пенициллинов)
Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia — терпение) — уменьшение фармакологического эффекта при повторных введениях лекарственного вещества в одной и той же дозе. Привыкание может быть обусловлено изменением фармакокинетики лекарственного вещества (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и выведения), а также снижением чувствительности рецепторов и/или уменьшением их плотности на постсинаптической мембране. Например, привыкание к барбитуратам может быть следствием увеличения интенсивности их метаболизма вследствие индукции ферментов под действием самих же барбитуратов. В случае развития привыкания для получения того же фармакологического эффекта необходимо увеличение дозы препарата, что может привести к усилению его побочных эффектов. Поэтому делают либо перерыв в приеме данного ЛВ, либо назначают другое ЛВ, но из другой химической группы.
Частным случаем привыкания является тахифилаксия— быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (10-15 мин). Хорошо известна тахифилаксия к эфедрину, которая обусловлена истощением запасов норадреналина в окончаниях симпатических нервных волокон. С каждым последующим введением эфедрина количество выделяющегося в синаптическую щель норадреналина уменьшается и гипертензивный эффект препарата (подъем артериального давления) после 2-го или 3-го введения снижается.
Другим частным случаем привыкания является митридатизм — постепенное развитие нечувствительности к действию лекарственных средств и ядов, возникающее при длительном их применении вначале в очень малых, а затем в возрастающих дозах.
Лекарственная зависимость — настоятельная потребность (непреодолимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного лекарственного вещества или группы веществ. Вначале прием связан с целью достижения состояния эйфории, для устранения тягостных переживаний и ощущений, для достижения ощущения благополучия и комфорта, для получения новых ощущений при развитии галлюцинаций. Однако через определенное время потребность в повторном приеме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены - возникновением при прекращении приема данного вещества тяжелого состояния, связанного не только с изменениями в психической сфере, но и с соматическими нарушениями. Это состояние называется абстиненция.
Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. Возникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамин).
Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции. Развивается к опиоидам (героину, морфину), барбитуратам, бензодиазепинам, алкоголю.
Лекарственная зависимость часто сочетается с привыканием, при этом для получения эйфории требуются все большие дозы вещества.
Использование веществ с целью получения одурманивающего действия называется токсикома-
нией.
13. Комбинированное действие лекарств: антагонизм, синергизм, их виды.
Синергизм — однонаправленное действие двух или нескольких лекарственных веществ, при котором наблюдается более выраженный фармакологический эффект, чем у каждого вещества в отдельности.
Суммированный (аддитивный) эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов (например, так взаимодействуют средства для наркоза)
Если одно вещество значительно усиливает фармакологический эффект другого вещества, такое взаимодействие называют потенцированием. Например, хлорпромазин (антипсихотическое средство) усиливает (потенцирует) действие средств для наркоза, что позволяет снизить концентрации наркозных средств.
Лекарственные вещества могут действовать на один и тот же субстрат (прямой синергизм), или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм).
Антагонизм - уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного лекарственного вещества другим при их совместном применении.
Прямой функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы и др.). Например, функциональными антагонистами являются стимуляторы и блокаторы β-адренорецепторов. Частным случаем прямого антагонизма является конкурентный антагонизм. Он имеет место в тех случаях, когда лекарственные вещества имеют близкую химическую структуру и между ними происходит конкуренция за связь с рецептором. Так, конкурентным антагонистом морфина и других наркотических анальгетиков является налоксон.
Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное влияние на работу какого-либо органа и при этом их действие реализуется по разным механизмам. Например, косвенными антагонистами в отношении действия на гладкомышечные органы являются ацеклидин (повышает тонус гладкомышечных органов за счет возбуждения М-холинорецепторов) и папаверин (снижает тонус гладкомышечных органов за счет прямого миотропного действия).
Физический антагонизм возникает в результате физического взаимодействия лекарственных веществ — адсорбция одного лекарственного вещества на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся комплексы (например, адсорбция лекарственных веществ и токсинов на поверхности активированного угля)
Химический антагонизм наступает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или неактивные комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, называются антидотами. При передозировке или отравлении сердечными гликозидами применяют унитиол, который образует с ними неактивные комплексные соединения.
14. Виды взаимодействия лекарств: фармакодинамическое, фармакокинетическое, фармацевтическое (несовместимость).
Взаимодействие лекарственных веществ можно разделить на две группы:
1)Фармацевтическое взаимодействие возникает до введения лекарственных средств в организм, т.е. на стадии приготовления, хранения или введения препаратов в одном шприце.Фармацевтическое взаимодействие, приводящее к невозможности дальнейшего использования препаратов, называется фармацевтической несовместимостью. Причинами такой несовместимости могут быть химическое взаимодействие лекарственных веществ с образованием неактивных или токсических соединений, ухудшение растворимости лекарственных веществ, коагуляция коллоидных систем, расслоение эмульсий и др. В результате таких явлений образуются осадки, изменяются цвет, запах, консистенция лекарства.
2)Фармакологическое взаимодействие лекарственных веществ происходит после введения их в организм больного.
Различают два вида фармакологического взаимодействия:
а) Фармакокинетический вид взаимодействия проявляется на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ. В результате фармакокинетического взаимодействия чаще всего изменяется концентрация активной формы лекарственного вещества в крови и тканях, и как следствие этого — конечный фармакологический эффект.
I этап-всасывание в ЖКТ: При одновременном нахождении нескольких лекарственных веществ в просвете желудка и тонкого кишечника могут изменяться степень и скорость всасывания или оба показателя одновременно. Причины таких изменений разнообразны:
•Изменение рН среды - При изменении рН среды желудка или кишечника можно изменить степень ионизации молекул, а отсюда и их всасывание. Например, антацидные средства, повышая рН желудочного содержимого, замедляют всасывание слабокислых соединений (дигоксина) ослабляя тем самым их фармакологический эффект.
•Образование трудновсасывающихся комплексов. Лекарственные средства, обладающие адсорбционными свойствами ионы Са2+, Mg2+, Al3+ образуют со многими лекарственными веществами комплексы, которые трудно всасываются из ЖКТ.
•Изменение перистальтики ЖКТ. Стимуляция перистальтики кишечника под влиянием холиномиметических и антихолинэстеразных средств, слабительных средств и связанное с ними ускорение продвижения содержимого по кишечнику снижают всасывание дигоксина, кортикостероидов. Блокатор М-холинорецепторов атропин, напротив, замедляет опорожнение желудка и усиливает всасывание дигоксина.
IIэтапсвязывание с белками - На этом этапе может происходить взаимодействие лекарственных веществ, в основе которого лежит конкурентное вытеснение одного лекарственного вещества другим из комплекса с белком. Так, ацетилсалициловая кислота (аспирин) вытесняет толбутамид из комплекса
сбелком, в результате чего концентрация свободных молекул толбутамида увеличивается и его гипогликемический эффект усиливается.
IIIэтап -метаболизм - Некоторые лекарственные вещества способны изменять активность микросомальных ферментов. Индуцируют (повышают) активность ферментов печени фенобарбитал, рифампицин. На их фоне метаболизм некоторых лекарственных веществ (дигоксина, доксициклина) повышается, что приводит к их быстрой инактивации и снижению терапевтического эффекта. Ингибируют (уменьшают) активность ферментов печени хлорамфеникол, бутадион. В этом случае метаболизм таких веществ, как фенитоин, толбутамид снижается, их действие усиливается и могут появиться токсические эффекты.
IV этап – выведение - Основной орган выведения лекарственных веществ и их метаболитов — почки и поэтому рН мочи играет большую роль в экскреции многих лекарственных веществ. Этот показатель регулирует степень ионизации молекул, а ионизация определяет их реабсорбцию, т.е. обратное всасывание в почечных канальцах. В кислой среде увеличивается выведение слабощелочных веществ (кофеина, морфина), поэтому их действие ослабляется и укорачивается. В щелочной среде,
ускоряется выведение слабых кислот (барбитуратов, бутадиона) и их действие.
б) Фармакодинамический вид взаимодействия лекарственных веществ проявляется в процессе реализации их фармакологических эффектов. Чаще всего такое взаимодействие наблюдается при одновременном применении агонистов и антагонистов в отношении соответствующих рецепторов. Например, блокаторы адренорецепторов (фентоламин, пропранолол) снижают или полностью устраняют действие стимуляторов адренорецепторов (норадреналина, изадрина соответственно).
15. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики у больных разных возрастных групп: педиатрическая и гериатрическая фармакология.
Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется педиатрической фармакологией. Отдельно рассматривается действие лекарственных веществ на новорожденных (до 4 нед жизни) и плод в последний триместр беременности (перинатальная фармакология). Новорожденные в первый месяц жизни имеют более высокую чувствительность к лекарственным веществам. По скорости всасывания, распределения, метаболизма и выведения веществ они существенно отличаются от взрослых. Связано это в основном с низкой интенсивностью метаболических процессов (вследствие недостаточности ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества), сниженной функцией почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием эндокринной, нервной систем и других систем организма. Так, у новорожденных отсутствуют ферменты, участвующие в конъюгации хлорамфеникола (левомицетина), что усиливает токсическое действие этого препарата. Более чувствительны новорожденные к морфину и неостигмину. Поэтому детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах, чем взрослым (а некоторые лекарственные вещества не назначают вообще). Уменьшение дозы препаратов у детей связано еще с
тем, что у них масса тела меньше, чем у взрослых. При назначении детям ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ руководствуются специальными таблицами, приведенными в Государственной фармакопее.
Изучением особенностей действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста занимается гериатрическая фармакология. В пожилом и старческом возрасте фармакокинетические процессы протекают медленно. Изменение скорости всасывания связано в основном со снижением кислотности желудочного сока, с уменьшением кровотока в кишечнике, угнетением систем активного всасывания и др. Распределение лекарственных веществ у пожилых людей может изменяться вследствие изменения связывания с белками плазмы крови, снижения кровотока в органах и тканях. Уменьшение с возрастом метаболизма лекарственных веществ связано со снижением активности ферментов печени и уменьшением печеночного кровотока. Снижение функции почек приводит к замедленному выведению лекарственных веществ. Поэтому больным старше 60 лет дозы веществ, угнетающих ЦНС (снотворные, препараты группы морфина), а также дозы сердечных гликозидов, мочегонных средств следует уменьшать на 1/2, а дозы других сильнодействующих и ядовитых лекарственных веществ — до 2/3 от доз, рекомендуемых для лиц среднего возраста.
16. Осложнения лекарственной терапии: побочные эффекты, аллергические реакции, идиосинкразия. Понятие о полипрагмазии.
Эффекты лекарственного вещества при его применении в терапевтической дозе, не являющиеся основными, т.е. выходящие за рамки цели, ради которой оно назначалось, называются побочными.
Побочные эффекты в большинстве случаев являются известными и ожидаемыми, они в основном исчезают после прекращения приема, а также снижения дозы или скорости введения, однако в ряде случаев могут вызывать существенные осложнения, приводя к развитию «лекарственной болезни». Точное соблюдение предписаний врача и требований инструкции к препарату во многих случаях позволяют избежать выраженных проявлений побочного действия.
Осложнения лекарственной терапии могут развиться через несколько секунд и минут (особенно при внутривенном и ингаляционном введении лекарственных веществ), через несколько часов (при приеме препаратов внутрь) и даже через несколько дней и месяцев. Они могут быть кратковременными (несколько минут и часов), средней продолжительности (несколько дней) и длительными (несколько недель, месяцев, лет). Степень тяжести осложнений может колебаться от кратковременного дискомфорта до серьезных нарушений функции органов, заканчивающихся летальным исходом.
Аллергические реакции. Лекарственные вещества в этом случае играют роль антигенов (аллергенов). Аллергические реакции не зависят от дозы вводимого вещества и разнообразны по своему характеру и тяжести: от легких кожных проявлений до анафилактического шока.
Выделяют 4 типа аллергических реакций (по классификации Джелла— Кумбса):
Тип 1. Немедленный тип аллергической реакции (анафилаксия) развивается в пределах нескольких часов после введения в сенсибилизированный организм разрешающей дозы лекарственного вещества, которая может быть очень маленькой. Ведущую роль в развитии этого типа реакций играют IgE-анти- тела, которые связываются с антигенами на поверхности тучных клеток, вызывая их дегрануляции и выделение гистамина. Проявляется это зудящими сыпями на коже (крапивницей), отеками, насморком, слезотечением, а в тяжелых случаях бронхоспазмом, отеком гортани, анафилактическим шоком. Возможно, при применении пенициллинов, сульфаниламидов и др.
Тип 2. Цитолитический тип реакций. При таком типе реакции IgG- и IgM-антитела, активируя систему комплемента, взаимодействуют с антигеном на поверхности форменных элементов крови и вызывают их лизис. Например, метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, метамизол (анальгин) — агранулоцитоз.
Тип 3. Иммунокомплексный тип реакций. В этом случае IgE-антитела образуют комплексы с антигеном и комплементом, которые взаимодействуют с эндотелием сосудов и повреждают его. В результате этого развивается сывороточная болезнь, которая проявляется крапивницей, артралгией, артритом, лимфаденопатией, лихорадкой, зудом. Могут вызывать пенициллины, сульфаниламиды.
Тип 4. Замедленный тип аллергической реакции. Проявляется в виде контактного дерматита при нанесении лекарственного вещества на кожу. В этот тип реакций вовлечены клеточные механизмы иммунитета (Т-лимфоциты и макрофаги).
При генетической недостаточности некоторых ферментов могут возникать атипичные реакции на вещества (идиосинкразия). Типичной идиосинкразией является гемолитическое действие некоторых
противомалярийных средств (хинина, при-махина, хлорохина) при генетической недостаточности в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В результате недостаточности этого фермента образуется хинон, который вызывает гемолиз эритроцитов.
Полипрагмазия одновременное (нередко необоснованное) назначение множества лекарственных средств или лечебных процедур
17. Общие принципы лечения острых отравлений лекарственными средствами. Антидоты, их виды, принципы применения. Профилактика лекарственных отравлений.
Отравление — это патологический процесс, развивающийся вследствие попадания в организм человека токсических доз химических веществ (в том числе лекарственных) и создающий опасность для здоровья и жизни.
В зависимости от степени отравления больному необходимо провести соответствующие мероприятия. При легких и нетяжелых состояниях достаточно удалить из организма вещество, вызвавшее интоксикацию. В тяжелых случаях пациент должен быть доставлен в токсикологический центр или в отделение реанимации и анестезиологии (АРО) профильного стационарного лечебного учреждения - больницы скорой медицинской помощи (БСМП) или инфекционной больницы (при пищевых отравлениях и токсикоинфекциях).
При лечении отравлений необходимо соблюдать следующие общие принципы:
1)удаление токсического вещества с места попадания в организм и задержка его всасывания в кровь
2)уменьшение концентрации всосавшегося токсического вещества в крови и удаление его из организма - Уменьшение концентрации всосавшегося в кровь вещества достигается путем введения в
организм больших количеств воды — обильное питье. Для скорейшего удаления вещества из организма используют: а) форсированный диурез — применение дезинтоксикационных плазмозаменителей, выводящих токсины из тканей в сосудистое русло (400 мл гемодеза внутривенно медленно), одновременно с водной нагрузкой (до 2 л изотонического раствора внутривенно) и затем - назначение активных мочегонных средств внутривенного введения изотонического раствора. б)перитонеальный диализ- промывание полости брюшины раствором кристаллоидов; в)плазмаферез; г)гемодиализ и ге-
мосорбция
3)устранение действия всосавшегося в крови токсического вещества- Обезвреживание токси-
ческого вещества, попавшего в кровь и ткани, производят с помощью антидотов - лекарственных средств, применяемых для специфического лечения отравлений химическими веществами.
К ним относятся вещества, которые инактивируют яды посредством химического или физического взаимодействия либо за счет фармакологического антагонизма.
Так, при отравлении тяжелыми металлами применяют соединения, которые образуют с ними нетоксичные комплексы. К ним относятся унитиол, тетацин-кальций, пентацин, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты
Известны антидоты, которые вступают в реакцию с веществом и высвобождают субстрат (например, оксимы - реактиваторы холинэстеразы; аналогичным образом действуют антидоты, применяемые при отравлении метгемоглобинобразующими веществами). Широко используют при острых отравлениях фармакологические антагонисты (атропин при отравлении антихолинэстеразными средствами, налоксон при отравлении морфином и т.д.). Обычно фармакологические антагонисты конкурентно взаимодействуют с теми же рецепторами, что и вещества, вызвавшие отравление. Перспективно создание специфических антител в отношении веществ, которые особенно часто являются причиной острых отравлений.
4)восстановление жизненно важных функций - Так, при угнетении дыхательного и сосудодвигательного центров применяют аналептики (кофеин, сульфокамфокаин, бемегрид, кордиамин), искусственное дыхание. Для поддержания артериального давления используют норадреналин, мезатон. Острые нарушения сердечного ритма и проводимости купируют введением антиаритмических средств. Судороги можно купировать анксиолитиком диазепамом, который обладает выраженной противосудорожной активностью. При лечении ацидоза применяют растворы натрия гидрокарбоната, трисамин,
апри алкалозе - аммония хлорид. Столь же важно поддерживать водно-электролитный баланс.
5)профилактика острых отравлений - Для этого необходимо обоснованно выписывать лекарственные средства и правильно хранить их в медицинских учреждениях и в домашних условиях. Так,
не следует держать медикаменты в шкафах, холодильнике, где находится пища. Места хранения лекарственных средств должны быть недоступны для детей. Нельзя применять лекарственные средства, срок годности которых истек. Используемые препараты обязательно должны иметь соответствующие этикетки с названиями.
Естественно, что принимать большинство лекарственных средств следует только по рекомендации врача, строго соблюдая их дозировку. Это особенно важно для ядовитых и сильнодействующих препаратов. Самолечение, как правило, недопустимо, так как оно нередко бывает причиной острых отравлений и других неблагоприятных эффектов.