экз (теория)

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

(при раскрытии тем данного раздела обязательна иллюстрация примерами, комментарии о практической значимости явлений и отдельных показателей)

1. Получение новых лекарственных средств: источники, принципы клинического исследования.

Источники:

1.Минеральные соединения (магния сульфат, натрия сульфат).

2.Ткани и органы животных (инсулин, препараты гормонов щитовидной железы, ферментные препараты, препараты, регулирующие пищеварение).

3.Растения (сердечные гликозиды, морфин, резерпин).

4.Микроорганизмы (антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, макролиды и др.). В 40-х годах XX века была впервые разработана технология получения антибиотиков из почвенных грибов. С 80-х годов XX века разработана технология получения лекарственных средств методом генной инженерии (человеческие инсулины).

5.Химический синтез (сульфаниламиды, парацетамол, кислота вальпроевая, новокаин, кислота ацетилсалициловая). Большинство современных лекарственных веществ являются продуктами химического синтеза.

Этапы создания:

Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ) идет по трем основным направления

1) Химический синтез лекарственных веществ

- Эмпирический путь: случайные находки (красный стрептоцид), скрининг – берут хим соединение, исследуют его на наличие фармакологической активности. Затем среди исследуемых химических соединений выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами (со стандартом) (это называется скрининг);

- Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ молекул (адреналин, норадреналин, ПГ), химическая модификация известных (Введение дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кислоты позволило получить фторхинолоны)

- Целенаправленный синтез - создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия. (создание блокаторов H2гистаминовых рецепторов)

2) Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов (гор-

моны)

3) Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, методами биотехнологии (клеточной и генной инженерии)

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ – проводятся на животных. В ходе этих исследований определяют среднюю эффективную дозу (ЕД50 - доза, которая вызывает эффект у 50% животных) и среднюю летальную дозу (ЛД50 — доза, которая вызывает гибель 50% животных).

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Проводятся в 4 фазы:

I фаза клинических испытаний проводится с участием небольшого числа добровольцев (от 4 до 24 человек).

Исследуют:

-фармакодинамику и фармакокинетику одной дозы и множественных доз при разных путях введения; -биодоступность;

-метаболизм активной субстанции; -влияние возраста, пола, пищи, функции печени и почек на фармакокинетику и фармакодинамику активной субстанции;

-взаимодействие активной субстанции с другими лекарственными средствами.

В ходе I фазы получают предварительные данные о безопасности препарата и дают первое описание его фармакокинетики и фармакодинамики у человека.

II фаза клинических испытаний - оценка эффективности активной субстанции (лекарственного вещества) у больных с профильным заболеванием, а также для выявления отрицательных побочных явлений, связанных с применением препарата. Исследования II фазы проводят под очень строгим контролем и наблюдением на больных в группе 100—200 человек.

III фаза клинических испытаний. Главная задача — получить дополнительные сведения по эффективности и безопасности различных лекарственных форм препарата. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы. Эти исследования обычно охватывают от нескольких сотен до нескольких тысяч человек. В ходе III фазы определяются оптимальные дозы и схемы введения, изучаются характер наиболее частых нежелательных реакций, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих состояний и т.п. Такие исследования вначале проводятся с использованием открытого метода (врач и больной знают, какой препарат применяется - новый, контрольный или плацебо). Дальнейшие исследования проводятся одинарным слепым методом (больной не знает, какой препарат применяется — новый, контрольный или плацебо), двойным слепым методом, при котором ни врач, ни больной не знают, какой препарат применяется - новый, контрольный или плацебо, и тройным слепым методом, когда ни врач, ни больной, ни организаторы и статистики не знают назначенной терапии у конкретного пациента. Эту фазу рекомендуют проводить в специализированных клинических центрах. Данные, полученные в клинических испытаниях III фазы, являются основой для создания инструкции по применению препарата и важным фактором для принятия официальными инстанциями решения о его регистрации и возможности медицинского использования.

Далее оценивают биоэквивалентность ЛП, т.е. сравнивают его с дженериками. Затем – регистрация ЛП.

Постмаркетинговые испытания, т.е. IV фаза клинических исследований - проводится после начала продажи препарата с целью получения более подробной информации о безопасности и эффективности препарата в различных лекарственных формах и дозах, при длительном применении у различных групп пациентов. В исследованиях принимает участие большое количество пациентов, что позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные эффекты.

2.Принципы классификации лекарственных средств. Виды фармакотерапии.

Виды фармакотерапии:

1)Этиотропная - направлена на устранение или ограничение причины заболевания. К ним относятся химиотерапевтические средства, подавляющие жизнедеятельность патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекционных заболеваний, антидоты, связывающие токсические вещества

2)Патогенетическая терапия- направлена на ограничение или устранение механизмов развития заболевания. Так, противогистаминные средства устраняют действие гистамина, выделяющегося при аллергической реакции, но они не прекращают контакта организма с аллергеном и не устраняют причины развития аллергической реакции. Сердечные гликозиды повышают сократимость миокарда при сердечной недостаточности, но не устраняют причин, вызвавших ее

3)Заместительная терапия направлена на восполнение недостатка эндогенных веществ в организме (ферментные препараты при нед-ти функции пищеварительных желез, гормоны)

4)Симптоматическая терапия направлена на ограничение или устранение отдельных нежелательных проявлений (симптомов) заболевания. Болеутоляющие и жаропонижающие средства уменьшают боль и повышенную температуру тела, которые являются симптомами разных, в том числе инфекционных заболеваний.

5)Профилактическая терапия- предупреждение определенных заболеваний. С этой целью используют дезинфицирующие, химиотерапевтические вещества, витамины.

Все современные лекарственные средства группируются по следующим принципам:

1. Терапевтическому применению. Например, препараты для лечения опухолей, снижения артериального давления, противомикробные.

2. Фармакологическому действию, т.е. вызываемому эффекту (вазодилататоры — расширяющие сосуды, спазмолитики — устраняющие спазм сосудов, анальгетики — снижающие болевое раздражение).

3. Химическому строению. Группы лекарственных препаратов, сходных по своему строению. Таковы все салицилаты, полученные на основе ацетилсалициловой кислоты — аспирин, салициламид, метилсалицилат и т.д.

4.Нозологическому принципу. Ряд различных лекарств, применяемых для лечения строго определенной болезни (например, средства для лечения инфаркта миокарда, бронхиальной астмы и т.д.).

Принята классификация медикаментов, предложенная академиком МД. Машковским.

1.Лекарственные препараты, действующие преимущественно на центральную нервную систему:

средства для наркоза, снотворные, психотропные препараты (транквилизаторы, нейролептические, седативные средства, антидепрессанты, стимуляторы); противосудорожные (противоэпилептические медикаменты); лекарства для лечения паркинсонизма, анальгетики, жаропонижающие, противовоспалительные препараты, противокашлевые.

2.Лекарственные средства с действием в области окончания эфферентных (центробежных) не-

рвов: холинолитики, ганглиоблокирующие, курареподобные и др.

3.Лекарственные средства, действующие преимущественно на чувствительные нервные оконча-

ния, в том числе слизистой оболочки и кожи: местноанестезирующие препараты, обволакивающие и адсорбирующие средства, вяжущие, рвотные, отхаркивающие и слабительные.

4.Лекарства, действующие на сердечнососудистую систему.

5.Лекарства, усиливающие выделительную функцию почек.

6.Желчегонные медикаменты.

7.Препараты, влияющие на мускулатуру матки.

8.Средства, влияющие на процессы обмена веществ: гормоны, витамины и их аналоги, ферменты,

гистамин и антигистаминные препараты, биогенные и пр.

9.Противомикробные: антибиотики, сульфаниламиды, производные нитрофурана, противотуберкулезные, противосифилитические, противовирусные препараты и т.д., антисептики (группа галогенов, окислители, кислоты и щелочи, спирты, фенолы, красители, дегти, смолы и т.д.).

10.Препараты для лечения злокачественных новообразований.

11.Диагностические средства.

12.Прочие препараты различных фармакологических групп.

3. Принципы интегральной оценки эффективности и безопасности фармакотерапии.

Эффективность препарата – это способность производить эффект (например, понижение АД). Эффективность может быть точно определена только в идеальных условиях. Измеряется под руководством экспертов в группе пациентов, у которых наиболее вероятно произойдет ответная реакция на лекарство.

Результативность учитывает, насколько хорошо препарат работает в реальных условиях; часто препарат, который является эффективным в клинических испытаниях, оказывается малоэффективен в практическом использовании. Например, препарат может проявлять высокую эффективность в снижении АД, но иметь при этом низкую результативность, поскольку он вызывает столько побочных действий, что пациенты прекращают его прием. Результативность также может быть ниже, чем эффективность, если врачи по неосмотрительности неправильно назначают препарат.

Пациент-ориентированные результаты – это результаты, которые влияют на самочувствие пациентов. Они включают:

-Продление жизни

-Улучшение функции (например, предотвращение инвалидности)

-Облегчение симптомов

Суррогатные или промежуточные результаты - параметры, которые непосредственно не касаются самочувствия пациентов. Часто сюда относятся физиологические параметры (например, АД) или результаты исследований (например, концентрация глюкозы или холестерина, размер опухоли на КТ), которые, как полагают, могут спрогнозировать фактические пациент-ориентированные результаты. К примеру, врачи зачастую предполагают, что снижение АД предотвратит пациент-ориентированный исход неконтролируемой артериальной гипертензии (например, смерть в результате инфаркта миокарда или инсульта). Корреляция суррогатных результатов с пациент-ориентированными предпочтительно должна быть подтверждена.

Подобным образом, клинически значимые побочные эффекты – это пациент-ориентированные результаты. Примерами могут служить:

-Смерть

-Нарушение функций

- Дискомфорт Суррогатные побочные эффекты (например, изменение концентрации сывороточных маркеров)

используются часто, но, как и в случае с суррогатными результатами эффективности, они предпочтительно должны коррелировать с пациент-ориентированными побочными эффектами.

Показания к использованию препарата зависят от соотношения его пользы и вреда.

Принципы клинического исследования новых лекарственных средств (их фармакотерапевтической эффективности, побочных и токсических эффектов):

1)подбор гомогенной популяции больных

2)типичный диагноз болезни и сходная степень тяжести заболевания

3)контрольная группа больных

4)аналогичные дозировки препаратов

5)фармакокинетические исследования

6)выбор чувствительных и значимых эффектов, типичных для действия данного вещества

7)количественная оценка эффектов

8)достаточных для статической обработки объем исследований

9)использование плацебо и «двойного слепого метода» исследования

10)сравнение с эталонными препаратами данной группы

11)одновременное исследование нового и эталонного препаратов

12)соблюдение этических принципов

4. Пути введения лекарств. Механизмы всасывания.

Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт) пути введения лекарственных средств.

I. Энтеральные пути введения:

1)сублингвальный (под язык)

2)трансбуккальный (за щеку) - через слизистую оболочку ротовой полости хорошо всасываются липофильные неполярные вещества (всасывание происходит путем пассивной диффузии) и относительно плохо - гидрофильные полярные.

Преимущества:

•удобны в использовании;

•не подвергаются действию HCl;

•попадают сразу в кровоток, минуя печень быстро всасываются и сразу оказывают эффект. Минусы: вводятся только высокоактивные вещества в малых дозах.

3)пероральный (внутрь, per os) – всасываются путем пассивной диффузии. таким образом легко всасываются неполярные вещества. Но в основном всасывание всех ЛВ, включая слабые кислоты, про-

исходит в кишечнике. На всасывание лекарственных веществ оказывает также влияние их способ-

ность растворяться в воде (и в кишечном содержимом), размер частиц вещества и лекарственная форма, в которой его назначают (может быстро распадаться, а может медленно (пролонгированные формы нифедипина назначают 1-2 р/д, а просто нифедипин – 3 р/д). Принятые внутрь лекарственные вещества подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты и пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта. Так, например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кислотой желудочного сока, а инсулин и другие вещества полипептидной структуры - протеолитическими ферментами.

Всасывание ЛВ зависит от:

•лекарственной формы (таблетки, покрытые кислоторезитентным покрытием)

•моторики ЖКТ, например некоторые ЛВ (пропранолол) начинают быстрее всасываться при быстром опорожнении желудка (при применении гастрокинетика метоклопрамида), и наоборот.

•от количественного и качественного состава содержимого кишечника (кальций, содержа-

щийся в молоке, образует с тетрациклиновыми антибиотиками плохо всасывающиеся комплексы).

Некоторые ЛВ препятствуют всасыванию других ЛВ (колестирамин, снижающий ЛПНП, связывает в кишечнике желчные кислоты и таким образом препятствует всасыванию жирорастворимых соединений, в частности витаминов К, А, Е, D.

Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную (портальную) вену и с током крови сначала попадают в печень и только потом в системный кровоток. В печени большинство ЛВ частично биотрансформируется (и при этом инактивируется) и/или выделяется с желчью, поэтому в системный кровоток поступает только часть всосавшегося вещества. Этот процесс называется эффектом первого прохождения через печень или элиминацией при первом прохождении через печень (биодоступность при этом становится меньше).

Этот пусть также прост в использовании, удобен для принимающего, не требует стерильности препаратов и специально обученного персонала.

Недостатки - можно вводить только те вещества, которые не разрушаются в ЖКТ, зависимость всасывания лекарственных веществ от состояния слизистой оболочки и моторики кишечника от рН среды и состава содержимого кишечника

4)ректальный (через прямую кишку, per rectum)- используется в тех случаях, когда невозможен пероральный путь введения или лекарственное вещество обладает неприятным вкусом и запахом и разрушается в желудке и верхних отделах кишечника. Из прямой кишки лекарственные вещества быстро всасываются и поступают в общий кровоток, на 50% минуя печень. Ректальный путь не используется для введения высокомолекулярных лекарственных веществ белковой, жировой и полисахаридной структуры, поскольку из толстого кишечника эти вещества не всасываются. Некоторые вещества вводят ректально для местного воздействия на слизистую оболочку прямой кишки, например, свечи с бензокаином.

II. Парентеральные пути введения:

1)внутривенный – при этом пути введения ЛВ сразу попадают в системный кровоток, чем объясняется короткий латентный период их действия. В вену вводят водные растворы лекарственных веществ. Введение в вену большинства лекарственных веществ следует производить медленно. Однако, если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно. Внутривенное введение растворов больших объемов осуществляют капельным (инфузионным) способом. Из-за риска закупорки сосудов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, суспензий, водных растворов с пузырьками газа.

2)внутриартериальный - введение лекарственного вещества в артерию, кровоснабжающую определенный орган, дает возможность создать в нем высокую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентгенконтрастные и противоопухолевые препараты.

3)интрастернальный (введение в грудину) - используют при невозможности внутривенного введения, например, у детей, лиц старческого возраста.

4)внутримышечный - обычно вводят в верхненаружную область ягодичной мышцы. Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные лекарственные вещества. Всасывание гидрофильных ЛВ при внутримышечном введении происходит в основном путем фильтрации через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов скелетных мышц. Липофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной диффузии. Мышечная ткань имеет хорошее кровоснабжение и поэтому всасывание лекарственных веществ в кровь происходит довольно быстро, что позволяет через 5-10 мин создать достаточно высокую концентрацию лекарственного вещества в крови

Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения длительного эффекта - масляные растворы и суспензии. Нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества.

5)подкожный - всасываются такими же способами (т.е. путем пассивной диффузии и фильтрации), что и при внутримышечном введении. Однако из подкожной клетчатки лекарственные вещества всасываются несколько медленнее. Подкожно вводят водные растворы и с осторожностью масляные растворы и суспензии. В подкожную клетчатку имплантируются силиконовые контейнеры; таблетированные стерильные твердые лекарственные формы имплантируются в межлопаточную область.

6)внутрибрюшинный - вещества вводят в полость брюшины между ее париетальным и висцеральными листками (например, антибиотики во время операций на брюшной полости)

7)под оболочки мозга - можно вводить субарахноидально или субдурально. Таким образом при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга вводят антибиотики, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер. Субарахноидальное введение местных анестетиков используют для спинномозговой анестезии.

Внутривенное, внутриартериальное, интрастернальное, внутримышечное, подкожное введение и введение под оболочки мозга требуют стерильных лекарственных форм и осуществляются квалифицированным медицинским персоналом.

8)Ингаляционное введение - вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли и воздушные взвеси мелкодисперсных твердых веществ. Всасывание лекарственных веществ

вкровь с большой поверхности легких происходит очень быстро. Таким образом вводят средства для ингаляционного наркоза. Это один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при бронхиальной астме. В этом случае всасывание веществ в кровь является нежелательным, так как приводит к появлению системных побочных эффектов.

9)Интраназальное введение - всасывание происходит со слизистой оболочки полости носа. Таким путем вводят препараты некоторых пептидных гормонов, которые назначают в малых дозах. Например, десмопрессин.

10)Трансдермальное введение. Некоторые липофильные лекарственные вещества в форме дозированных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносятся на кожу, всасываются с ее поверхности в кровь (при этом вещества попадают в системный кровоток, минуя печень) и оказывают резорбтивное действие.

Лекарственные вещества можно вводить также в полость плевры (противотуберкулезные средства),

вполость суставной сумки (введение гидрокортизона при ревматоидном артрите), в тело и в просвет органа (например, введение окситоцина в шейку и тело матки для остановки послеродовых кровотечений).

5. Распределение лекарственных средств в организме: биологические барьеры, транспорт, депонирование, кажущийся объем распределения.

После поступления в системный кровоток ЛВ распределяются в различные органы и ткани. Характер распределения ЛВ во многом определяется их способностью растворяться в воде или липидах, а также интенсивностью регионарного кровотока и связыванием с белками крови.

Большинство гидрофильных ЛВ не проникают в клетки и распределяются в основном в плазме крови и интерстициальной жидкости. В интерстициальную жидкость они попадают через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов. В эндотелии капилляров мозга межклеточные промежутки отсутствуют - эндотелиальные клетки плотно прилегают друг к другу (между клетками имеются так называемые плотные контакты). Такой непрерывный слой эндотелиальных клеток образует гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), препятствующий распределению гидрофильных полярных веществ (в том числе ионизированных молекул) в ткани мозга. Через этот барьер немногие гидрофильные ЛВ (например, леводопа) проникают только с помощью активного транспорта.

Есть участки мозга, не защищенные ГЭБом. Триггерная зона рвотного центра доступна для действия веществ, не проникающих через ГЭБ, таких как антагонист дофаминовых рецепторов домперидон. Кроме того, при воспалении мозговых оболочек гематоэнцефалический барьер становится более проницаемым для гидрофильных ЛВ (это позволяет вводить внутривенно натриевую соль бензилпенициллина для лечения бактериального менингита).

Другие барьеры, не доступные для гидрофильных ЛВ: гематоофтальмический барьер, не пропускающий гидрофильные полярные ЛВ в ткани глаза, гематотестикулярный и плацентарный барьеры.

Относительно равномерно распределяются в организме липофильные неполярные вещества. Они проникают путем пассивной диффузии через мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкостях организма. Липофильные ЛВ проходят через все гистогематические барьеры, проходят через плацентарный барьер, поэтому многие лекарственные средства могут оказывать нежелательное действие на плод.

Лекарственные вещества распределяются быстрее в хорошо перфузируемые органы, т.е. органы с интенсивным кровоснабжением, такие как сердце, печень, почки и достаточно медленно — в ткани с относительно плохим кровоснабжением - подкожную клетчатку, жировую и костную ткань.

При распределении в организме некоторые ЛВ частично могут задерживаться и накапливаться в различных тканях. Происходит это в основном вследствие обратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами клеток (это и называется депонирование). Из депо вещество постепенно высвобождается в кровь и распределяется по другим органам и тканям, в том числе достигая места своего действия. Депонирование может привести к удлинению (пролонгированию) действия препарата или возникновению эффекта последействия (например, при введении тиопентала натрия, высоколипофильного соединения, которое накапливается в жировой ткани, наступает непродолжительный наркоз (15 мин), а потом посленаркозный сон (в течение 2-3 ч), связанный с высвобождением тиопентала из депо.

Многие ЛВ связываются с белками плазмы крови. Слабокислые соединения (нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды) связываются в основном с альбуминами, а слабые основания - с α1-кислым гликопротеином и некоторыми другими белками плазмы крови. Связывание ЛВ

сплазменными белками - обратимый процесс. Комплексы вещество — белок не проникают через мем-

браны клеток и через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов. Связанное с белками ЛВ не проявляет фармакологической активности. Но поскольку это связывание обратимо, часть вещества постоянно высвобождается из комплекса с белком и оказывает фармакологическое действие.

Связывание ЛВ с белками плазмы крови не является специфичным. Разные ЛВ могут связываться с одними и теми же белками с достаточно высоким аффинитетом, при этом они конкурируют за места связывания на белковых молекулах и могут вытеснять друг друга (например, толбутамид связывается

сбелками плазмы на 96%, => только 5% активного вещ-ва находится в крови. Если назначить одновременно с сульфаниламидами, то СА будут связываться со значительной фракцией белков, а толбу-

тамид будет вытесняться и => будет концентрация активного вещ-ва в крови=> чрезмерное гипогликемические действие)

Кажущийся объем распределения - отражает предположительный объем жидкости, в котором распределяется вещество

Если допустить, что вещество после внутривенного введения в дозе D мгновенно и равномерно распределилось в организме, то кажущийся объем распределения Vd = D/C0, где С0 - начальная концентрация вещества в плазме крови.

Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение (в плазме, интерстициальной жидкости, во внутриклеточной жидкости (У человека массой тела 70 кг плазма крови содержит 3 л воды, общее количество экстрацеллюлярной жидкости 1215 л, а общий объем воды всего тела 41 л.)), характерно высокое значение Vd. Если вещество в основном циркулирует в крови, Vd имеет низкие величины.

6. Пути выведения (элиминации) лекарств: биотрансформация, экскреция. Период полуэлиминации, клиренс.

Биотрансформация (метаболизм) — изменение химической структуры лекарственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение липофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ.

Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием микросомальных ферментов печени. В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ:

1) несинтетические реакции (метаболическая трансформация)- к этим реакциям относятся:

а) окисление (микросомальные временты: цитохромы Р450(явяляются НЕспецифичные), немикросомальные ферменты (субстрат специфичные): моноаминоксидаза А метаболизирует норадреналин, адреналин, серото-нин),

б) восстановление,

в) гидролиз (осущ в основном немикросомальными ферментами (эстераза) в плазме крови). Метаболиты, которые образуютс в результате несинтетических реакций могут обладать большей

активностью, чем исходные вещества (например пролекарства), либо вообще быть токсичными.

2) синтетические реакции (конъюгация) – при этом к функциональным группировкам молекул лекарственных веществ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты, глутатиона, глицина, сульфаты и др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метильные группы), с помощью ферментов трансфераз. Конъюгаты, как правило, менее активны и токсичны, чем исходные лекарственные вещества.

Биотрансформация зависит от:

•пола (у мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами),

•возраста (в эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов, а также активность ферментов печени снижается в старческом возрасте),

•состояния организма (у утомленных и ослабленных больных обезвреживание лекарственных веществ происходит медленнее),

•одновременного назначения других лекарственных средств.

Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность метаболизирующих ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может повысить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение.

Почечная экскреция. Выведение лекарственных веществ и их метаболитов почками происходит с участием трех основных процессов: клубочковой фильтрации (ЛВ, растворенные в плазме крови (за исключением веществ, связанных с плазменными белками и высокомолекулярных соединений), фильтруются под гидростатическим давлением через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров почечных клубочков) , активной секреции в проксимальных канальцах (большинство ЛВ. Это проис-

ходит с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации) и канальцевой реабсорбции (реабсорбируются липофильные неполярные соединения, так как они легко проникают через мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев. Гидрофильные полярные вещества (в том числе ионизированные соединения) практически не реабсорбируются и выводятся из организма. Кислая реакция мочи способствует экскреции слабых оснований (например, алкалоидов никотина, атропина, хинина) и затрудняет выделение слабых кислот (барбитуратов)и наоборот.

Выведение через желудочно-кишечный тракт. Многие лекарственные вещества (дигоксин, тетрациклины, пенициллины, рифампицин и др.) выделяются с желчью в просвет кишечника (в неизмененном виде или в виде метаболитов и конъюгатов) и частично выводятся из организма с экскрементами. Однако часть веществ может повторно всасываться и при прохождении через печень снова выделяться с желчью в просвет кишечника и т.д. Этот циклический процесс называется энтерогепатической (кишечно-печеночной) циркуляцией (способствует пролонгированию действия лекарственных веществ)

Газообразные и летучие вещества выделяются легкими. Таким образом выводятся средства для ингаляционного наркоза. Некоторые вещества могут выделяться потовыми, слюнными железами (пенициллины, йодиды), железами желудка (хинин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин), молочными железами в период лактации (снотворные средства, спирт этиловый, никотин и др.).

Элиминация=биотрансфрмация+экскреция

Период полуэлиминации (tI/2, half-life) - время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается на 50%. Для большинства ЛВ период полуэлиминации - величина постоянная в определенных пределах и не зависит от дозы ЛВ. Поэтому, если за один период полуэлиминации из плазмы крови удаляется 50% внутривенно введенного ЛВ, то за 2 периода — 75%, а за 3,3 периода - 90%

Константа скорости элиминации 1-го порядка показывает, какая часть вещества элиминируется из организма в единицу времени (размерность мин-1, ч-1). Например, если keI какого-либо вещества, которое ввели внутривенно в дозе 100 мг, составляет 0,1 ч~', то через 1 ч количество вещества в крови будет равно 90 мг, а через 2 ч - 81 мг и т.д.

Период полуэлиминации связан с константой скорости элиминации следующим соотношением: t1/2 = 0,693/kel.

Клиренс — фармакокинетический параметр, который характеризует скорость освобождения организма от лекарственного вещества. Поскольку освобождение организма от ЛВ происходит за счет процессов биотрансформации (метаболизма) и экскреции, различают метаболический и экскреторный клиренс =>

Clmet + Сexcr = Clt

Системный клиренс численно равен объему распределения, который освобождается от вещества в единицу времени (размерность — объем в единицу времени, например, мл/мин, л/ч, иногда с учетом массы тела, например, мл/кг/мин):

CLt = Vdkel

7. Виды действия лекарств: местное, резорбтивное, прямое, рефлекторное, избирательное (преимущественное), обратимое и необратимое, основное и побочное (сопутствующее).

Местное действие лекарственное вещество оказывает при контакте с тканями в месте его нанесения (обычно это кожа или слизистые оболочки). Например, при поверхностной анестезии местный анестетик действует на окончания чувствительных нервов только в месте нанесения на слизистую оболочку. При назначении некоторых лекарственных веществ в виде глазных или ушных капель также рассчитывают на их местное действие. Однако какое-то количество лекарственного вещества обычно всасывается с места нанесения в кровь и оказывает общее (резорбтивное) действие. При местном нанесении лекарственных веществ возможно также рефлекторное действие.

Резорбтивное действие (от лат. resorbeo — поглощаю) — это эффекты, которые лекарственное вещество вызывает после всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток и распределения в организме.

Рефлекторное действие. Некоторые лекарственные вещества способны возбуждать окончания чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы), хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать рефлекторные реакции со стороны органов, расположенных в удалении от места непосредственного контакта вещества с чувствительными рецепторами. Хеморецепторы сосудов возбуждаются под действием лобелина (вводят внутривенно), что приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров.

Прямое (первичное) действие лекарственного вещества на сердце, сосуды, кишечник и другие органы возникает при непосредственном воздействии его на клетки этих органов. Например, сердечные гликозиды вызывают кардиотонический эффект (усиление сокращений миокарда) вследствие их непосредственного действия на кардиомиоциты. Но при этом увеличивается серд. выброс и улучшается гемодинамика, => диурез. Такое действие, при котором лекарственное вещество изменяет функцию одних органов, воздействуя на другие органы, обозначается как косвенное (вторичное) действие.

Основное действие. Действие, ради которого применяется лекарственное вещество при лечении данного заболевания. Например, фенитоин (дифенин) обладает противосудорожными и антиаритмическими свойствами. У больного эпилепсией основным действием фенитоина является противосудорожное, а у больного с сердечной аритмией, вызванной передозировкой сердечных гликози-дов — антиаритмическое.

Все остальные эффекты лекарственного вещества (кроме основного), которые возникают при его приеме в терапевтических дозах, расцениваются как проявления побочного действия. Например, ацетилсалициловая кислота может вызвать изъязвление слизистой оболочки желудка, антибиотики из группы аминогликозидов (канамицин, гентамицин и др.) — нарушать слух.

Избирательное действие лекарственного вещества направлено преимущественно на один орган или систему организма. Так, сердечные гликозиды обладают избирательным действием на миокард, окситоцин — на матку, снотворные средства - на ЦНС.

Обратимое действие является следствием обратимого связывания лекарственного вещества с «мишенями» (рецепторами, ферментами). Действие такого вещества можно прекратить путем его вытеснения из связи другим соединением.

Необратимое действие возникает, как правило, в результате прочного (ковалентного) связывания лекарственного вещества с «мишенями». Например, ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклооксигеназу тромбоцитов, и функция этого фермента восстанавливается только после образования новых клеток.

8. Механизмы действия лекарств: рецепторы, их типы, виды взаимодействия лекарств с рецепторами.

Рецепторы представляют собой функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном, это белковые молекулы - липопротеины, гли-копротеины, нуклеопротеины и др.). При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, которая