С 56

Ситуационная задача № 56

Провизор-аналитик провел внутриаптечный контроль лекарственной смеси состава:

используя для разделения компонентов их различную растворимость в эфире.

Для установления подлинности навеску порошка взбалтывали с эфиром, эфир отгоняли, остаток растворяли в спирте, прибавляли растворы кальция хлорида, кобальта нитрата и натрия гидроксида, при этом появилось сине-фиолетовое окрашивание. Для количественного определения остаток, не растворившийся в эфире, взбалтывали с 0,1 М раствором натрия гидроксида, фильтровали и к фильтрату прибавляли раствор кобальта нитрата - появилось быстро исчезающее фиолетовое окрашивание и выпал осадок сероватоголубоватого цвета. Количественное определение одного из компонентов смеси проводили также после извлечения в эфир, его отгонки и растворения в спирте методом алкалиметрии. Остаток, не растворившийся в эфире, кипятили с водой. Для его количественного определения использовали 0,1М раствор серебра нитрата и 0,1М раствор натрия гидроксида.

У провизора-технолога на этапе фармацевтической экспертизы полученного рецепта возникли сомнения о возможности изготовления препарата по прописи:

Обозначь. По 1 порошку 2 раза в день

Вусловиях крупного фармацевтического производства используются технологические способы преодоления физико-химической несовместимости в лекарственных формах.

Вфармацевтической практике используется лекарственное растительное сырье Горца перечного трава.

Задание (вопросы):

1. Обоснование действиям провизора-аналитика в выборе способа разделения и методов анализа лекарственной формы с теобромином и фенобарбиталом.

Объясните способность лекарственных средств взаимодействовать с солями тяжелых металлов. Дайте обоснование возможности их обнаружения при совместном присутствии с помощью солей кобальта.

Какое лекарственное средство извлекалось в эфир? Дайте обоснование выбору реагентов в реакции с катионами кобальта.

Для идентификации какого средства используется мурексидная проба? Объясните ее сущность.

Правильно ли выбраны способы количественного определения компонентов смеси? Как они называются?

Фенобарбитал. Очень мало растворим в холодной воде, трудно растворим в кипящей воде и хлороформе, легко растворим в 95% спирте и в растворах щелочей, растворим в эфире.

Теобромин. Очень мало растворим в воде, мало растворим в горячей воде, очень мало растворим в эфире, 95% спирте, хлороформе, легко растворим в разведенных щелочах и кислотах.

В первую очередь в эфир перешел фенобарбитал.

Барбитураты вступают в реакции комплексообразования с солями тяжелых металлов кобальта, меди, серебра. Испытание проводят в спиртовой среде (для предотвращения гидролиза комплексной соли) с добавлением хлорида кальция, способствующего образованию более устойчивого комплекса. Препараты лактамной (кислотной) формы предварительно переводят в лактимную (солевую) форму добавлением эквивалентного количества раствора натрия гидроксида. Барбитураты образуют окрашенные в сине-фиолетовый цвет комплексные соли.

Востатке, не растворившимся в эфире находится теобромин. Этот остаток взбалтывали

сраствором натрия гидроксида, фильтровали и к фильтрату прибавляли раствор кобальта нитрата - появилось быстро исчезающее фиолетовое окрашивание и выпал осадок серовато-голубоватого цвета. За счет водорода имидной группы (-CO-NH-CO-) теобромин образует соединения с солями кобальта. Данная реакция является отличительной реакцией для теобромина от кофеина и теофиллина.

При совместном присутствии без разделения после добавления гидроксида натрия будет внизу осадок серовато-голубого цвета, а водный раствор сине-фиолетового не исчезающего при стоянии цвета. Поэтому лучше использовать раздельное определение, путем извлечения фенобарбитала в эфир.

Другие реакции подлинности

Химик аналитик провел недостаточно качественных реакций: на теобромин –

«мурексидную пробу». Мурексидная проба основана на окислительно-гидролитическом разложении ксантинов до производных пиримидина, в которых 1 или 2 аминогруппы конденсируются друг с другом до образования пурпурной кислоты, имеющей в виде аммонийной соли красно-фиолетовое окрашивание. Для проведения реакции препарат нагревают на водяной бане до полного упаривания с окислителем (перекись водорода,

азотная кислота) в кислой среде. Затем добавляют раствор аммиака; появляется пурпурнокрасное окрашивание.

Количественное определение:

Алкалиметрия для фенобарбитала. При количественном определении фенобарбитала вещество растворяют в ацетоне или спирте, прибавляют необходимое количество воды и титруют раствором натрия гидроксида в присутствии индикатора тимолфталеина. Ацетон (или спирт) препятствуют гидролизу образующейся при титровании соли.

Количественное определение для фенобарбитала выбрано правильно.

Косвенная нейтрализация для теобромина.

Метод основан на способности теобромина образовывать серебряную соль со стандартным раствором нитрата серебра с выделением эквивалентных количеств азотной кислоты, которую оттитровывают стандартным раствором гидроксида натрия, индикатор феноловый красный. Титруют от желтого до красного окрашивания.

HNO3 + NaOH → NaNO3 + H2O

Количественное определение для теобромина выбрано правильно.

2. Помогите принять правильное решение о возможности изготовления в аптеке препарата по предложенной прописи.

Порошки по этой прописи отсыревают и окрашиваются в желтый цвет. Это объясняется тем, что при взаимодействии этилендиамина (в составе аминофиллина) и дегидроаскорбиновой кислоты (следы в аскорбиновой кислоте) образуются продукты, окрашенные в желтый цвет. Отсыревание можно избежать в течении 10 дней, если добавить аэросил «А-175» в количестве 0,03 г на порошок. В данном случае замена эуфиллина теофиллином нерациональна, т.к. фенобарбитал с теофиллином образует труднорастворимое соединение. После согласования с врачом необходимо из прописи исключить эуфиллин или отпустить его отдельно. Врач должен выписать новый рецепт. Рецепт должен быть оформлен на бланке 148-1/у-88 (Приказ 1094н – ЛП индивидуального изготовления, содержащее НС/ПВ Списка 2 и другие фармакологически-активные вещества)

3. Технологические способы преодоления физико-химической несовместимости в лекарственных формах промышленного производства. Выбор первичной упаковки в этом случае.

Основные причины физико-химической несовместимости:

нерастворимость лекарственных веществ;

несмешиваемость ингредиентов;

коагуляция коллоидных систем;

отсыревание и расплавление сложных порошков;

адсорбция лекарственных веществ.

Основные способы преодоления несовместимостей:

1. Использование особых технологических приемов без изменения состава ЛС - определенная последовательности растворения (смешения) ингредиентов сложного состава ЛФ. Раздельное растворение ЛВ в части растворителя, раздельное смешение ЛВ с частью основы или другими компонентами ЛС и последующее объединение частей применяются для преодоления несовместимостей в различных лекарственных формах.

2. Введение в лекарственную форму вспомогательных веществ или изменение их состава - применение различных растворителей, стабилизаторов суспензий и эмульсий, антиоксидантов, веществ, регулирующих значение рН, адсорбентов влаги и т.д.

3. Замена лекарственных веществ - с целью изменения химических свойств, значения рН, растворимости. Так, калия бромид заменяют натрия бромидом, кодеин - кодеина фосфатом (1,0-1,33 г), кофеин-бензоат натрия - кофеином (1,0-0,4г), натрия тетраборат - кислотой борной (1,0-0,65 г), и тд.

4. Замена одной лекарственной формы другой - при условии их терапевтической эквивалентности является весьма эффективным способом. Например, вместо микстур готовят порошки и капли.

5. Выделение одного из компонентов лекарственного препарата - применяется довольно часто для преодоления несовместимостей в жидких лекарственных формах и порошках. Необходимо помнить, что ядовитые, наркотические и сильнодействующие вещества запрещается отпускать не в составе изготовляемого лекарственного средства.

Упаковка не должна пропускать влагу, должна предохранять от света. Вощеные капсулы применяют для гигроскопичных веществ и веществ, изменяющихся под действием воздуха. Эти капсулы не пропускают влагу и газы.

4. Определение понятия «фармацевтическая деятельность». Документ, дающий право аптеке заниматься изготовлением ЛП. Алгоритм получения данного документа. Лицензирующие органы. Лицензионные требования, которые необходимо выполнять при изготовлении ЛП. Виды работ при наличии лицензии на фармацевтическую деятельность согласно ПП РФ №547

61-ФЗ: фармацевтическая деятельность - деятельность, включающая в себя оптовую торговлю ЛС, их хранение, перевозку и (или) розничную торговлю ЛП, в том числе дистанционным способом, их отпуск, хранение, перевозку, изготовление ЛП.

В соответствии с лицензией производственная АО, осуществляет хранение ЛС для МП, хранение, розничную торговлю, отпуск, изготовление, перевозку ЛП для МП.

Алгоритм:

Достижение соискателем лицензии соответствия всем лицензионным требованиям (в т.ч. наличие помещений, работников, системы производственного контроля);

Оплата гос пошлины за предоставление лицензии;

Подача Заявления о предоставлении лицензии и пакета документов в лицензирующий орган;

Решение о рассмотрении Заявления;

Проверка соответствия лицензионным требованиям;

Решение о предоставлении лицензии, выдача лицензии.

Всоответствии с ПП РФ от 21.11.2011 № 957 «Об организации лицензирования отдельных видов деятельности», ФЗ от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения осуществляет лицензирование фармацевтической деятельности:

•Органы гос власти субъектов РФ (Минздрав СО) (Фармацевтическая деятельность, осуществляемая АО).

•Росздравнадзор (Управление лицензирования и контроля соблюдения обязательных требований, отдел лицензирования фарм деятельности и деятельности по обороту НС, ПВ и П, культивированию наркосодержащих растений и контроля в сфере обращения ЛС) осуществляет лицензирование фарм деятельности, осуществляемой организациями оптовой торговли ЛС для МП;

•Территориальный орган Росздравнадзора (Фарм деятельность и деятельность, связанная с оборотом НС и ПВ, осуществляемые аптеками федеральных организаций здравоохранения);

НПА:

Регламентирует лицензирование фарм деятельности на федеральном уровне:

ФЗ РФ от 04.05.2011 № 99-ФЗ «О лицензировании отдельных видов деятельности»;

Постановление Правительства РФ от 31.03.2022 N 547 «Об утверждении Положения о лицензировании фармацевтической деятельности»

ПП РФ от 21.11.2011 № 957 «Об организации лицензирования отдельных видов деятельности»;

5.К какой группе персонала аптеки относятся специалисты, осуществляющие изготовление и контроль качества лекарственных препаратов? Уровень квалификации. Основные трудовые действия в соответствии с профессиональным стандартом "Провизор".

Компенсации установлены ТК РФ.

Компенсации за работу во вредных, опасных условиях труда начинают предоставляться с момента утверждения отчета о проведении СОУТ:

Продолжительность рабочего времени - Вредные условия 3-4 степени или опасные условия – сокращенная продолжительность – не более 36 часов в неделю, мб увеличена до 40 часов в неделю, если прописано в отдельном соглашении к ТД и коллективном договоре с учетом результатов СОУТ

Дополнительный оплачиваемый отпуск - Вредные условия 2-3-4 степени или опасные уловия, продолжительность устанавливается ТД на основании коллективного договора с учетом результатов СОУТ. Должна быть не меньше 7 дней.

Повышенная оплата труда за вредность - Размеры устанавливаются коллективным договором. Min размер повышения оплаты труда – 4% оклада, установленного для различных видов работ с нормальными условиями труда (по ТК РФ).

Молоко или питание. Обязанность работодателя обеспечивать работника молоком возникает только в том случае, если уровни вредности превышают установленные нормы. Приказ Министерства труда и социальной защиты РФ от 31.05.2021 N 349н "Об утверждении профессионального стандарта "Фармацевт"

6. Дайте характеристику лекарственного растительного сырья Горца перечного трава: приведите латинские названия сырья, производящего растения, семейства; укажите химический состав и особенности применения.

Однолетнее травянистое растение высотой до 70 см. Стебель зеленый, к осени краснеющий (диагностический признак), с острым жгучим вкусом, пропадающим после сушки.

Горца перечного трава - Polygoni hydropiperis herba (полигони гидропиперис херба) Горец перечный – Polygonum hydropiper (полигонум гидропипер)

Семейство Гречишных – Polygonaceae (Полигонацэ)

Химический состав: ФЛАВОНОИДЫ (рутин, кверцетин, кемпферол), дубильные вещества, эфирное масло, органические кислоты, витамины, микроэлементы. Действие: кровоостанавливающее, уменьшает проницаемость капилляров, повышает свертываемость крови.

ЛП: трава, настой, жидкий экстракт, свечи "Анестезол" (противогеморройные). Применение. при маточных послеродовых кровотечениях, после абортов, во время обильных и болезненных менструаций, при кровотечениях на почве фибромиом матки. При кровохарканьях, кровотечениях из мелких сосудов мочевого пузыря, желудка, кишечника, при необильных геморроидальных кровотечениях.

Распространение. Повсеместное. Местообитание. В сырых местах: около рек, прудов, канав, на сырых лугах и пашнях, как сорняк - на огородах, по обочинам дорог. Образует заросли, удобные для заготовки.