С 55

Ситуационная задача № 55

К лекарственным растениям - источникам алкалоида пилокарпина относятся различные виды рода Пилокарпус.

Виспытательную лабораторию поступили на анализ растворы: капли глазные пилокарпина гидрохлорида 2% и раствор натрия салицилата для инъекций 3%. Провести анализ ЛП провизор-аналитик поручил студенту, проходящему практику в лаборатории. Для обнаружения пилокарпина практикант использовал гидроксамовую пробу, образовался осадок бурого цвета, а для натрия салицилата - реакцию комплексообразования с раствором железа хлорида, раствор окрасился в фиолетовый цвет.

Для количественного определения пилокарпина гидрохлорида практикант проводил титрование раствором натрия гидроксида, а натрия салицилата - раствором кислоты хлороводородной. В обоих случаях титрование проводилось в присутствии органического растворителя. Содержание пилокарпина гидрохлорида оказалось равным 1,8%, а натрия салицилата - 3,2%.

Ваптеках по рецептам изготавливаются глазные капли раствора пилокарпина гидрохлорида 2% -15мл.

С целью контроля сохранности товарно-материальных ценностей в аптеке была проведена инвентаризация. Через некоторое время аптеку посетили сотрудники органа государственного надзора в сфере обращения ЛС для проведения проверки соответствия ЛП установленным требованиям к их качеству.

Задание (вопросы):

1. Укажите латинские названия используемых в медицине видов рода Пилокарпус, их сырья, семейства. Охарактеризуйте сырьевую базу, химический состав и применение.

Пилокарпус (Pilocárpus) — род вечнозелёных деревьев и кустарников Листья пилокарпуса перистолистного - Pilocarpi pinnatifoli Folia (пилокарпи пиннатифолии фолиа)

Пилокарпус перистолистный - Pilocarpus pinnatifolius (пилокарпус пиннатифолиус) Семейство Рутовые - Rutaceae

Сырьевая база: Пилокарпус в дикорастущем состоянии обитает в подлеске лесов тропиков Южной Америки. С лекарственными целями разводится в ряде стран с тропическим и субтропическим климатом. В России растет только в оранжереях некоторых ботанических садов.

Химический состав: В листьях растения содержится алкалоид пилокарпин (производное имидазола), эфирное масло, органические кислоты, хлорофилл и другие соединения. Фармакологические свойства: Пилокарпин возбуждает периферические М- холинорецепторы, вызывает усиление секреции пищеварительных и бронхиальных желез, резкое повышение потоотделения, сужение зрачка (с одновременным уменьшением внутриглазного давления и улучшением трофики тканей глаза), повышение тонуса гладких мышц, бронхов, кишечника, желчного и мочевого пузыря, матки. Применяется при глаукоме!!!

2. Уточните концентрацию раствора натрия салицилата. Дайте оценку выполненной работе.

Считаете ли Вы правильным выбор реакций для установления подлинности пилокарпина и натрия салицилата и условий их проведения. Напишите уравнения реакций.

Обоснуйте выбор титрованных растворов для количественного определения. Почему в обоих случаях титрование необходимо проводить в присутствии органического растворителя?

Пилокарпина гидрохлорид

Гидроксамовая проба на пилокарпин:

Фармацевт был прав наличие бутиролактона в молекуле пилокарпина можно подтвердить с помощью реакции образования гидроксамовой кислоты, которая с хлоридом железа (III) образует соль, окрашенную в фиолетово-красный цвет.

Более специфична для пилокарпина цветная реакция с нитропруссидом натрия. В щелочной среде образуется вишневое окрашивание, не исчезающее при добавлении избытка хлороводородной кислоты. На основе этой реакции разработан способ фотоколориметрического определения пилокарпина.

Количественное определение пилокарпина гидрохлорида выполняют методом титрования в неводных растворителях или используя метод нейтрализации (в спиртовом растворе) по связанной хлороводородной кислоте:

C11H16O2N2 × HCl + NaOH= C11H16O2N2 + NaCl + H2O Растворительвода, спирт-

хлороформная смесь. Индикатор-фенолфталеин, Титрант NaOH. Титруют до слаборозовой окраски.

Натрия салицилат

Реакция комплексообразования с хлоридом железа 3 (при рН 2-3 образуется окрашенный в фиолетовый цвет моносалицилат)

Обнаружение иона натрия – окрашивание пламени горелки в желтый цвет. Количественное определение: Метод ацидиметрии. Титрант – соляная кислота. Индикатор – метиловый оранжевый. Титруют в присутствии эфира для удаления кислот, которые могут изменять окраску индикатора до точки эквивалентности.

3. Технологические операции и их последовательность на стадии подготовки ампул к наполнению в условиях производства, аппаратура.

Последовательность и критерии оценки качества инъекционных растворов в условиях промышленного производства.

Подготовка ампул к наполнению складывается из следующих процессов:

вскрытие ампул (резка капилляров) - состоит из двух операций: нанесения режущим инструментом насечки на наружной поверхности капилляра и облома его по месту надреза. Насечка производится при помощи вращающихся стальных дисковых ножей, карборундового или алундового бруска;

набор ампул в кассеты - осуществляется вручную для крупноемких ампул (5, 10, 20 мл). Набор мелкоемких ампул (1 и 2 мл) производится на машине Резепина.

мойка ампул наружная и мойка внутренней поверхности ампул - внутренняя мойка ампул может осуществляться вакуумным, вибрационным, термическим, ультразвуковым, шприцевым способами.

сушка и стерилизация ампул - используют туннельные печи (камеры). 25—30 мин. при температуре 180 - 200оС с последующим охлаждением.

После каждой технологической стадии или операции проводится бракераж ампул, флаконов, гибких контейнеров, не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения (изотонизации, стабилизации и т. д.) ЛВ, контролируется качественный и количественный состав, рН раствора, плотность и др.; после операции наполнения — проверяется выборочно объем наполнения сосудов.

Определение норм наполнения. Определение герметичности. Контроль качества запайки или укупорки проходят 100% сосудов и для определения герметичности используют 3 метода: вакуумирование; с помощью растворов; по свечению газовой среды внутри сосуда под действием высокочастотного электрического поля.

Контроль на механические включения. Проводят путем просмотра сосудов на черном и белом фоне при освещении 60 Вт.

Количественное содержание ЛС, входящих в состав инъекционных растворов, определяют согласно указаниям ФС.

Определение стерильности растворов проводится путем посева и инкубации на специальных тест-средах образцов каждой серии продукции.

Метод мембранного фильтрования. Для фильтрования применяют установку с мембраной диаметром 47 мм и размером пор 0,45±0,02 мкм. Фильтры стерилизуют при температуре 121±1 °С 20 мин.

Определение пирогенности растворов проводят биологическим методом согласно ГФ.

4. Проверьте осмотическую активность раствора пилокарпина гидрохлорида 2% -15 мл. Предложите оптимальный вариант изготовления глазных капель. Порядок оформления ППК. Каким образом можно пролонгировать действие раствора?

Осмотическая активность:

Сосм – осмолярность раствора, миллиосмоль на литр (мОсм/л); m – содержание вещества в растворе, г/л; M – молярная масса вещества, г; n – суммарное число ионов, образующихся из одной молекулы растворенного вещества в результате диссоциации (n = 1 для недиссоциирующих веществ, n = 2, 3 для веществ, образующих при растворении соответствующее количество ионов).

ППК Оборотная сторона:

Пилокарпина гидрохлорид

0,3 г в 15мл→ 20г в 1л

Сосм= (20/208,26) *1=0,096

Нужно 0,09±0,02 – удовлетворяет требованиям

Натрия хлорида: эквивалент пилокарпина гидрохлорида по NaCl: 0,22 г NaCl – 1,0 г пилокарпина гидрохлорид

х г NaCl – 0,3 г пилокарпина гидрохлорид Х=0,22*0,3 =0,066

Масса NaCl 0,09 – 0,066= 0,024г

С% сухих веществ в рецепте менее 2% КУО не используют. Воды очищенной 15 мл

ППК (Лицевая сторона) Дата № рецепта

Aquae purificatae 7,5 (аквэ пурификатэ 7,5)

Pilocarpini hydrochloridi 0,3 (пилокарпини гидрохлориди 0,3)

Natrii chloridi 0,024 (натрии хлориди 0,024)

Aquae purificatae 7,5 (аквэ пурификатэ 7,5)

V = 15 ml

Простерилизовано!

Выдал: Пилокарпини гидрохлориди 0,3 г (три дециграмма) Дата Подпись

Получил: Pilocarpini hydrochloridi 0,3 г (три дециграмма) Дата Подпись

Приготовил (подпись) Проверил (подпись) Отпустил (подпись)

Технология изготовления: 1. Растворение

В стерильную подставку отмеривают 7,5 мл воды очищенной, затем добавляют 0,3 пилокарпина гидрохлорида, полученного у провизора-технолога, ответственного за хранение и учет наркотических и ядовитых ЛВ, 0,024г натрия хлорида

2. Фильтрование

Полученный раствор фильтруют через промытый стеклянный фильтр в стерильный флакон нейтрального стекла. Затем через этот же фильтр добавляют 7,5 мл воды очищенной.

3. Упаковка с укупоркой

Флакон с раствором укупоривают резиновой пробкой и проверяют на отсутствие механических включений, обкатывают металлическим колпачком.

4.Подготовка к стерилизации. Укупоренный флакон обвязывают смоченной пергаментной бумагой, на «язычке» указывают № рецепта, состав прописи, режим стерилизации подпись изготовившего, дату.

5.Стерилизация. Насыщенным паром под давлением (120 0С) – 8 мин (объем до 100 мл). Проверяют на отсутствие механических включений.

6.Оформление (маркировка). Основная этикетка «Глазные капли», предупредительные надписи: «Обращаться с осторожностью», «Хранить в прохладном месте», «Беречь от детей», отдельный рецептурный номер. Флакон обвязывают и опечатывают, прилагается сигнатура.

5.Дайте определение понятию «инвентаризация», цель и задачи инвентаризации, что подлежит инвентаризации в аптеке, периодичность проведения. В каких случаях проведение инвентаризации обязательно? Возмещение ущерба аптеке в случае недостачи товара по результатам инвентаризации.

Инвентаризация – это проверка товарно-материальных ценностей и денежных средств, находящихся в аптеке, а также оборудования, оргтехники и бытовой техники, выданных руководством компании работникам для использования в повседневной работе.

Цели: выявления фактического наличия имущества; сопоставление фактического наличия имеющихся данных с бух учетом; проверка полноты отражения в учете обязательств

Инвентаризации подлежит все имущество аптеки независимо от его местонахождения и все виды финансовых обязательств (основные средства; нематериальные активы; финансовые вложения; производственные запасы; готовую продукцию; товары; прочие запасы; денежные средства; и т.д.)

Проведение инвентаризации обязательно:

перед составлением годовой бухгалтерской отчетности;

при смене материально ответственных лиц;

при выявлении фактов хищения, злоупотребления или порчи имущества;

в случае стихийного бедствия;

при реорганизации или ликвидации организации.

Порядок и сроки проведения инвентаризации определяются руководителем организации, за исключением случаев, когда проведение инвентаризации обязательно!

Если по итогам инвентаризации обнаружена недостача в виде сверхнормативных потерь, она подлежит возмещению за счет материально ответственного лица.

6. Организация проведения государственного надзора лицензионных требований и обращения ЛС. Орган, осуществляющий данные виды государственного надзора. Какой документ должен потребовать руководитель аптеки от проверяющего? Какими документами оформляются результаты проверки аптеки? Виды проверок, частота проведения, основания.

Федеральный государственный надзор в сфере обращения ЛС осуществляется уполномоченными федеральными органами исполнительной власти согласно их компетенции в порядке, установленном Правительством РФ N 61-ФЗ «Об обращении ЛС». Проверять может Росздравнадзор и прокуратура.

АО в свердловской области проверяет Минздрав Свердловской области. Проверяющий должен показать вам свое рабочее удостоверение, все сопроводительные документы, например, постановление, которое заверено подписью руководителя проверяющей организации и печатью. Если кто то из присутствующих не указан в распоряжении, то он не имеет права проводить проверку. Проверка должна проводиться в присутствии руководителя организации или его законного представителя, действующего на основании доверенности или соответствующего приказа руководителя проверяемой организации.

По окончании проверки представители составляют акт по результатам мероприятия по контролю в 2-х экземплярах. Один экземпляр остается у контролирующих лиц, а другой передается проверяемому лицу. К данному акту прилагаются акты об отборе проб продукции, обследовании объектов окружающей среды, протоколы проведенных исследований и экспертиз, объяснения должностных лиц, работников, на которых возлагается ответственность за нарушения обязательных требований, и другие документы или их копии, связанные с результатами мероприятия по контролю. Проверки осуществляются уполномоченными федеральным органом исполнительной власти и органами исполнительной власти субъектов РФ в порядке, установленном Федеральным законом от 26 декабря 2008 года N 294-ФЗ

Виды проверок: плановые и внеплановые.

Плановые проверки проводятся в соответствии с ежегодным планом проведения плановых проверок, разработанным в установленном порядке и учрежденным лицензирующим органом. Плановые проверки проводятся с использованием проверочных листов (списка контрольных вопросов). Риск-ориентированные проверки проводятся не чаще 1 раза в 3 года (категория значительного риска, 1 раз в 5 лет – среднего риска, 1 раз в 6 лет – умеренного риска, у категорий низкого риска не проводятся совсем).

Основанием для проведения внеплановой проверки является: истечение срока, когда должны были быть устранены нарушения, выявленные ранее, а также информация от потребителей о нарушении лицензионных требований по хранению, отпуску, учету ЛП.

О внеплановой проверке фарм организацию ставят в известность не менее чем за 24 часа до начала проверки.