С 26

Ситуационная задача № 26

На фармацевтическом производстве в соответствии с ПР осуществляется производство таблеток фенобарбитала и бензонала.

Вцелях исключения возможной фальсификации организация оптовой торговли ЛС обратилась в аккредитованную испытательную лабораторию для установления подлинности действующих веществ в таблетках фенобарбитала и бензонала и оценки их качества.

Ваптеку поступил рецепт на изготовление порошков:

Провизор-технолог провел фармацевтическую экспертизу рецепта и принял по нему решение.

Посетитель аптеки попросил провизора отпустить фенобарбитал в таблетках и капли Валокордин без рецепта. Провизор отказалась отпустить один из препаратов без рецепта. Посетитель устроил скандал в торговом зале.

Из аптеки уволился провизор, который отпускал НС и ПВ по требованиям в медицинскую организацию. С заявлением о приеме на работу в эту аптеку обратилась провизор со стажем работы в аптеке 5 лет.

В фармацевтической практике широко используются природные растительные источники кодеина и папаверина.

Задание (вопросы):

1. Основные группы вспомогательных веществ, применяемых в таблеточном производстве. Сущность процесса гранулирования. Что такое сухое гранулирование? Предложите оборудование для данного вида гранулирования.

Вспомогательные вещества предназначены придать таблеточной массе необходимые технологические свойства, обеспечивающие точность дозирования, механическую прочность, распадаемость и стабильность таблеток в процессе хранения.

Требования к вспомогательным веществам:

—они должны быть химически индифферентными;

—не должны оказывать отрицательного воздействия на организм больного, а также на качество таблеток при их приготовлении, транспортировке и хранении.

Грануляция необходима для улучшения сыпучести таблетируемой массы (путем увеличения суммарной поверхности частиц и уменьшения трения) и предотвращения ее расслаивания (путем слипания частиц различной величины и удельной плотности →придание грануляту постоянной насыпной массы).

Способы грануляции подразделяются на типы: -сухая грануляция; -влажная грануляция.

Сухое (прессованное) гранулирование - это уплотнение порошков или их смесей в специальных грануляторах без увлажнения для получения прочных гранул. Этот способ используется обычно в тех случаях, когда лекарственное вещество разлагается в присутствии воды.

Сухое гранулирование осуществляют:

-брикетированием,

-плавлением,

-непосредственно формированием гранул (пресс-гранулирование).

Аппаратура и оборудование для сухого гранулирования:

1. Специальные грануляторы, предназначенные для получения гранул без увлажнения порошков или их смесей.

2.Брикеточные машины или специальные компакторы.

3.Гранулоформирующие машины, в которых смесь порошков уплотняется сразу до получения гранул.

4.Аппарат мармеризер, предназначенный для обкатки гранул до сферической формы.

2.Приведите химические формулы фенобарбитала и бензонала. К какой химической группе относятся данные соединения? Возможность использования физико-химических свойств для оценки качества, нормативные показатели.

Предложите групповые и дифференцирующие реагенты для установления подлинности каждого из них. Возможные методы количественного определения для субстанции и таблеток.

Фенобарбитал Бензонал

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИН-2,4,6-ТРИОНА (производные барбитуровой кислоты)– противосудорожные ЛС.

Кислота барбитуровая - циклический уреид, образованный мочевиной и двухосновной кислотой малоновой.

Проявляют кето-енольную таутомерию

Барбитураты способны проявлять лактим-лактамную таутомерию (за счет водородов имидных групп):

Групповые реагенты:

1)комплексообразование с солями тяжелых металлов (кобальта, меди, серебра).

Условия: в реакцию барбитураты должны вступать только в ионном виде; реакция среды – нейтральная или слабощелочная.

Реакция среды водного раствора натриевой соли барбитуратов будет щелочная (определяется по фенолфталеину) гидролиза не должно быть. Для этого иногда используется спирт:

а) С сульфатом меди (реакция общегрупповая): навеску растворить в воде + карбонатный буфер (КНСО3 и К2СО3) (для сохранения реакции среды) + реактив CuSO4.

Фенобарбитал – осадок бледно-сиреневого цвета, не изменяющийся при стоянии; Бензонал – серо-голубое окрашивание, переходящее в ярко-синее, затем выпадает белый осадок.

в) С солями серебра (образование моно- и дизамещенной соли). Моносеребряные соли растворимы в воде, дисеребряные – нет.

2) с раствором щелочи – растворение с образованием натриевых и динатриевых солей.

Частные реакции:

Фенобарбитал - может давать реакцию образования азокрасителя, но для этого необходимо сначала провести его нитрование:

а далее - диазотирование и азосочетание с b-нафтолом. В результате образуется соль вишнево-красного цвета

Бензонал - имеет бензильный радикал.

Гидроксамовая проба:

Гидроксамат железа – раствор красно-фиолетового цвета Гидроксамат меди – осадок бирюзового цвета

Количественное определение.

1) Кислотно-основное титрование в неводной среде, т.к. это слабые кислоты - требуется протофильный растворитель, чаще всего используется диметилформамид (ДМФА) в смеси с бензолом. Титрант раствор гидроксида натрия в смеси метанола и бензола, или метилат натрия (CH3ONa) в такой же смеси. Индикатор – тимоловый синий. До синего окрашивания.

Для таблеток формула расчёта

Х = V*K*T*P / а Р – масса таблетки

Для субстанции:

Х= V*K*T / а

3.Какое решение по рецепту должен принять провизор? Как изготовить данные порошки?

П р и м е ч а н и е. Учитывая, что все вещества измельчаются в одной ступке, коэффициент рабочей поверхности можно не учитывать.

Выберите вещество для операции предварительного измельчения с целью уменьшения потери веществ в ступке. Проведите оценку качества ЛП на стадиях изготовления ЛФ, изготовленной ЛФ и контроля при отпуске, при этом учесть значение абсолютной потери (мг) при диспергировании в ступке № 1: кодеин - 7; фенобарбитал - 18; папаверина

гидрохлорид - 10; анальгин - 22.

ЛФ, содержащие кодеин и его соли, выписываются на бланке №148-1/у-88 Приказ 1094н МЗ от 24.11.2021 г.

1094н: Отпуску по рецептам, выписанным на рецептурных бланках формы N 148-1/у-88, подлежат комбинированные лекарственные препараты, содержащие фенобарбитал в количестве до 15 мг включительно в сочетании с кодеином (или его солями) независимо от количества (на 1 дозу твердой лекарственной формы);

Проверка доз:

- кодеин (НС) – ВРД = 0,05 ВСД = 0,2 – дозы не завышены

-фенобарбитал(ПВ III список) - ВРД = 0,2

ВСД = 0,5- дозы не завышены

Потери на затирание минимальны у анальгина. Затираем анальгином (соотношение < чем 1:20, не выгружаем) Затем по принципу от меньшего к большему.

Рассчет потерь на затирание:

Для кодеина фосфата

Для фенобарбитала ,=1,8%

,

Для папаверина гидрохлорида Для метамизола

Потери на затирание минимальны у метамизола, поэтому затираем им.

Пестиком надавливаем на порошок и оцениваем визуально размер частиц (по ГФ менее 0,16 мм) – частицы не видны невооружённым глазом на расстоянии 25 см.

На стадиях изготовления проводим контроль однородности смешения.

Контроль при отпуске: этикетка и предупредительные надписи «Хранить в недоступном для детей месте»

4. Укажите форму бланка, сроки хранения в аптеке рецепта, приведенного в задаче. Назовите фармацевтические субстанции данной прописи, подлежащие ПКУ. К каким перечням они относятся? Порядок отпуска фенобарбитала в таблетках и валокордина посетителям аптеки. Какими должны быть действия провизора в данной ситуации согласно нормам фармацевтической деонтологии?

Хранение 3 года, хранятся ответственным лицом, назначенным руководителем АО, под замком в металлическом шкафу (сейфе) или металлическом ящике (приказ 1093н).

ПКУ, приказ 183н: Кодеин (список II Перечня, ПП РФ № 681); Фенобарбитал (список III Перечня, ПП № 681)

1)Приказ № 183н «Об утверждении перечня лекарственных средств для медицинского применения, подлежащих предметно-количественному учету» 2)ПП РФ № 681"Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их

прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации"

3) Приказ Минздрава России от 24.11.2021 N 1093н "Об утверждении правил отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения…"

4)Приказ № 706н «Об утверждении правил хранения лекарственных средств"

Фенобарбитал относится к III списку перечня НС, ПВ и их прекурсоров (ПП РФ № 681), поэтому отпускается по рецепту формы 148-1/у-88. Приказом 1094н установлены нормы отпуска на фенобарбитал табл. 50мг, 100мг – 50 таблеток.

Валокордин содержит фенобарбитал в количестве 18,4 мг/мл. В соответствии с приказом от 24.11.2021 №1094н, определено предельно допустимое количество фенобарбитала –2 г на 100 мл жидкой формы. Отпускается препарат без рецепта.

Вежливо объяснить посетителю, что по закону, мы не имеем права отпускать рецептурные препараты без рецепта, и тем более фенобарбитал относится к ПКУ. Предложить обратиться к лечащему врачу за рецептом на препарат. Предложить жалобную книгу.

5. Каким будет Ваше решение по допуску вновь принятого провизора к работе с НС и ПВ? Особенности оформления допуска согласно действующим НПА. Особенности оформления трудового договора с данным провизором. Какие действия должен предпринять руководитель АО?

Требования к сотрудникам аптеки, перед получением допуска к работе с НС и ПВ:

Высшее и (или) среднее фармацевтическое образование;

Специальная подготовка в сфере оборота наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров.

Медицинская справка об отсутствии заболеваний наркоманией, токсикоманией, хроническим алкоголизмом;

Заключение МВД об отсутствии непогашенной или неснятой судимости за преступление средней тяжести, тяжкое и особо тяжкое преступление или преступление, связанное с незаконным оборотом наркотических средств и пр., либо с незаконным культивированием наркосодержащих растений, в том числе совершенное за пределами российской федерации;

Трудовой договор и должностная инструкция.

При отсутствии оснований, препятствующих допуску лица к работе с НС и ПВ, руководитель издаёт приказ и заключает с указанным лицом трудовой договор. Срок действия допуска лица к работе с НС и ПВ ограничивается сроком действия трудового договора.

Лицензирующим органом является Росздравнадзор РФ – для организаций оптовой торговли; Территориальные органы Росздравнадзора – федеральные организации здравоохранения Минздрав Свердловской области – для аптек.

Схема получения лицензии на НС и ПВ (ПП РФ №1085): Соискатель лицензии:

Подает заявление о предоставлении лицензии и необходимые документы (копию сертификата специалиста, копии справок об отсутствии у работников заболеваний наркоманией, токсикоманией, хроническим алкоголизмом, заключение органов внутренних дел об отсутствии у работников судимости, копии документов об образовании лиц, осуществляющих деятельность по обороту НС и ПВ, опись документов).

Должностное лицо Комитета:

1.Принимает заявление о предоставлении лицензии и прилагаемые к нему документы.

2.Вручает копию описи с отметкой о дате приема заявления и документов в день приема соискателю лицензии.

3.Регистрирует полученные документы в течение 1 рабочего дня с даты их получения.

Начальник структурного подразделения Комитета:

В течение 1 рабочего дня с даты регистрации заявления и документов назначает ответственного исполнителя по рассмотрению документов.

ФИО ответственного исполнителя, его должность и телефон должны быть сообщены соискателю лицензии.

Ответственный исполнитель:

1.Если заявление и/или документы оформлены неправильно - в течение 3 рабочих дней со дня приема заявления вручает соискателю лицензии уведомление о необходимости устранения в 30дневный срок выявленных нарушений.

2.Если нарушения не исправлены в 30дневный срок - в течение 3 рабочих дней вручает соискателю лицензии уведомление о возврате заявления и прилагаемых к нему документов с мотивированным обоснованием причин возврата.

3.Если заявление и документы оформлены верно - в течение 3 рабочих дней со дня приема готовит проект приказа о проведении внеплановой выездной проверки соискателя лицензии.

Втечение 12 рабочих дней со дня поступления надлежащим образом оформленного заявления и

По результатам проверки полноты и достоверности представленных соискателем лицензии сведений составляет акт проверки.

Внеплановая выездная проверка соискателя лицензии проводится в срок, не превышающий 16 рабочих дней с даты подписания соответствующего приказа. В течение 4 рабочих дней с даты завершения внеплановой выездной проверки - готовит проект приказа о предоставлении лицензии/ отказе.

Руководитель Комитета:

1.Рассматривает проект приказа о предоставлении лицензии, заявление и документы, в течение 10 рабочих дней с даты регистрации поступивших от соискателя лицензии надлежащим образом оформленных вышеуказанных заявления и документов с целью принятия решения о предоставлении лицензии либо об отказе в предоставлении лицензии.

2.Одновременно подписывает приказ о предоставлении лицензии и лицензию и передает на регистрацию в реестре лицензий.

Ответственный исполнитель:

1.В течение 3 рабочих дней после дня подписания и регистрации лицензии уведомляет об этом заявителя и вручает лицензию заявителю (уполномоченному лицу) под подпись.

По окончании процедуры лицензирования в течение 5 рабочих дней со дня вручения (получения) лицензии формирует лицензионное дело и направляет его в архив в установленном порядке.

6. Дайте характеристику природному растительному источнику кодеина и папаверина. Приведите латинское название растения, сырья, семейства. Укажите сырьевую базу.

Каковы условия хранения лекарственного сырья, содержащего папаверин?

Алкалоиды папаверин и кодеин получают из коробочек мака снотворного:

Собранные зрелые и высушенные коробочки однолетнего травянистого культивируемого растения мака снотворного.

Мак снотворный (мак опийный) Рараvег somniferum (папавер сомниферум) Мака коробочки — Рараveris Сарitа

Семейство маковые — Рараveraceae

Вначале созревания плодов в воздушно-сухой надземной части содержится до 20 % сухого млечного сока – опия.

Внем в виде солей меконовой и серной кислот содержится 10-25 % суммы изохинолиновых алкалоидов, около половины которой составляет морфин (остальную часть суммы алкалоидов составляют кодеин, папаверин, тебаин и др.).

Мак снотворный и опий служат сырьём для изготовления следующих препаратов: «Морфина гидрохлорид», который оказывает сильное болеутоляющее действие и является наркотическим анальгетиком; «Омнопон», представляющий собой смесь гидрохлоридов суммы опийных алкалоидов, применяется так же, как «Морфина гидрохлорид»; «Кодеин» и «Кодеина фосфат» уменьшают возбудимость дыхательного центра, входят в состав комплексных препаратов от кашля. При многократном применении препаратов алкалоидов мака может возникнуть явление привыкания (наркомания).

Вдиком виде не встречается. Решениями международных организаций его культура запрещена повсеместно, кроме Юго-Восточной Азии (Юго-Западный Китай, Бирма и Таиланд).

Лекарственное растительное сырье, содержащее папаверин и кодеин, хранят с предосторожностью, в сухом хорошо проветриваемом помещении, отдельно от других видов сырья.