С 23

Ситуационная задача № 23

Фармацевтическое предприятие закупило партию сырья Наперстянки шерстистой листья для производства фармацевтической субстанции дигоксина. В образцах дигоксина при оценке качества отмечено несоответствие требованиям НД показателю субстанции: «Удельное вращение».

Примечание. Справочная информация. ФС «Дигоксин». Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы. Растворимость. Растворим в смеси равных объемов метанола и метиленхлорида, мало растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в воде. Удельное вращение. От +13,9 до +15,9 в пересчете на безводное вещество. В соответствии с требованиями ОФС «Поляриметрия» (2 % раствор субстанции в смеси метанол − метиленхлорид (1:1)). Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ.

Кроме ЛП промышленного производства, содержащих сердечные гликозиды, некоторые врачи продолжают назначать амбулаторным больным экстемпоральные ЛП на основе сырья «Листья наперстянки». Так, в аптеку поступил рецепт следующего состава:

Rp: Inf. foliorum Digitalis 0,5-200,0

D.S. По одной чайной ложке один раз в день.

Фармацевт проконсультировался с провизором-технологом по изготовлению препарата из имеющегося в аптеке сырья «Листья наперстянки» с нестандартным содержанием действующих веществ.

В отделе ГЛФ данной аптеки имеется в продаже раствор дигоксина для инъекций 0,25 мг/мл - 1,0 в ампулах. При формировании розничной цены на данный ЛП заведующий отделом аптеки учел, что АО находится на общем режиме налогообложения.

В аптеку для получения раствора дигоксина для инъекций 0,25 мг/мл - 1,0 в ампулах обратился покупатель. Провизор-технолог отпустил ЛП, выполнив определенные процедуры.

Задание (вопросы):

1. Приведите латинские названия наперстянки шерстистой, сырья, семейства. Какие еще виды наперстянки используются в научной медицине и какие виды сырья получают на их основе? В чем особенность сушки растительного сырья, содержащего кардиогликозиды?

Листья Наперстянки – Digitalis Folia (дигиталис фолиа) Наперстянка пурпуровая – Digitalis purpurea (дигиталис пурпурэа) Сем.норичниковые – Scrophulariacea, (скрофуляцэ)

а так Подорожниковые (Plantaginaceae).

Для получения дигитоксина можно использовать также наперстянку крупноцветковую

– Digitalis grandiflora. (дигиталис грандифлёра)

Особенность сушки сырья. Листья быстро высушивают при 55-60 С, чтобы инактивировать действие ферментов, которые могут вызывать нежелательный гидролиз гликозидов (лучше в сушилках с искусственным обогревом).

2. Русское, латинское название фармацевтической субстанции дигоксина. Охарактеризуйте физико-химические свойства (описание, растворимость) и их использование для оценки качества.

Дайте обоснование причинам изменения качества дигоксина по приведенным показателям в соответствии с источниками, способами получения и возможными

изменениями лекарственного вещества при хранении. Предложите испытания, характеризующие его качество.

В соответствии с химическими свойствами предложите реакции подлинности и методы количественного определения.

Таблетки дигитоксина – Tabulettae digitoxini (табулеттэ дигитоксини)

Ф/х свойства: Белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, мало растворим в этаноле, трудно -в хлороформе.

Удельное вращение +16 до +19 (1% раствор в Хлороформе).

Удельный показатель поглощения Е% см от 215 до 235 при длине волны 495 нм. Причины изменения качества сердечных гликозидов возможны в неправильном режиме

сушки сырья: сырье, содержащее гликозиды, сушат при температуре 50—60 °С. в течение часа, досушивают при более низкой t°. Если сырье сушилось при температуре меньшей 50-60, то не происходит инактивации ферментов, разрушающих гликозиды.

Так же возможны изменения при хранении, так как наперстянка относится к гигроскопичному виду сырья, поэтому её следует хранить в металлической или стеклянной таре, герметически укупоренными и при необходимости залитой парафином. Так же при воздействии света дигитоксин подвергается гидролитическому расщеплению.

Подлинность:

1.Ик, УФ-спектроскопия, ВЭЖХ 2) Реакция Балье (на стероидный цикл)- образование окрашенных комплексов с

щелочным раствором пикриновой кислоты, окрашенные в оранжево-красный цвет.

3) Реакции на сахар 1 - (Обработка сахарного компонента концентрированной серной кислотой–

образование фурфурола, с его последующей индентификацией.)

Зеленый цвет

2 – реакция серебрянного зеркала 3. реакция Легаля – образование окрашенного в красный цвет продукта при

взаимодействии СГ с раствором нитропруссида натрия в щелочной среде

Количественное:

1.Фотоколориметрия по реакции Балье в щелочной среде

2.УФ-спектрофотометрический (используется в анализе сырья и стандартного вещества при 217-219 нм).

3.Хроматографические методы (ВЭЖХ, ГЖХ).

4.Флуориметрические методы анализа. Основаны на способности сердечных гликозидов флуоресцировать под действием сильных кислот и окислительных агентов после кратковременного облучения УФ-светом.

3.На примере гликозида дигоксина дайте характеристику группе препаратов индивидуальных веществ, выделяемых из ЛРС. Укажите, какие активные компоненты входят в состав препаратов индивидуальных веществ. Предложите основные технологические стадии производства препаратов индивидуальных веществ, возможные методы экстрагирования и очистки извлечений.

Характеристика препаратов. Процесс получения препаратов индивидуальных веществ многостадийный и представлен схемой:

1.подготовка сырья и экстрагента,

2.экстрагирование лекарственного сырья,

3.очистка полученного извлечения,

4.выделение суммы индивидуальных веществ (или вещества),

5.стандартизация.

Дигитоксин (Digitoxinum) - изолированный гликозид из листьев наперстянки пурпуровой. Белый кристаллический порошок, плохо растворим в воде. Применяют внутрь в таблетках по 0,0001 г и в виде свечей, содержащих по 0,00015 г препарата.

Получают при ферментации листьев, экстрагировании из них действующих веществ, очистке вытяжки, выделении суммы гликозидов, получении дигитоксина, стандартизации.

Предварительная ферментация листьев увеличивает выход дигитоксина в 4 раза.

1.С этой целью измельченные листья наперстянки замачивают водой (37— 40 °С) и оставляют при этой температуре на 40—48 ч

2.Листья после ферментации помещают в реактор с мешалкой и трижды экстрагируют смесью метилена хлористого и этанола.

3.Полученную вытяжку упаривают под вакуумом при температуре 50 °С.

4.Концентрированный экстракт обрабатывают формамидом и проводят очистку

(жидкостную экстракцию), обрабатывая вытяжку бензолом 5 раз, смесью бензола и хлороформа (3:2) до 10 раз.

5.Вытяжку упаривают под вакуумом, остаток растворяют в хлороформе.

6.Хлороформный раствор сердечных гликозидов переносят на колонку с алюминия оксидом для их распределения: в верхнем участке — гитоксин, в нижнем—дигитоксин.

7.Дигитоксин элюируют с алюминия оксида метанолом под контролем Уф-лампы.

8.Дигитоксин имеет голубое свечение, гитоксин — коричневое.

9.Элюат, содержащий дигитоксин, упаривают под вакуумом досуха.

10.Остаток растворяют в ацетоне, упаривают под вакуумом, добавляют бензол и оставляют для кристаллизации дигитоксина.

11.Перекристаллизацию повторяют несколько раз при комнатной температуре. Кристаллы промывают этанолом и высушивают на воздухе.

Эффективность сердечных гликозидов зависит от степени абсорбции, фиксации их клетками сердечной мышцы, скорости метаболизма и выведения. Плохая растворимость гликозидов наперстянки обусловливает их недостаточную абсорбцию, особенно в течение первых часов после приема, отсюда -замедленное терапевтическое действие. Кроме того, биологическая доступность плохо растворимых лекарственных веществ зависит от размера частиц, вводимых по типу суспензии.

4. Предложите технологию изготовления ЛП согласно рецепту, приведенному в задаче, укажите особенности изготовления.

В чем заключаются особенности изготовления настоя из листьев с нестандартным содержанием действующих веществ в лекарственном растительном сырье?

Водные извлечения из сырья, содержащего сердечные гликозиды:

-листья наперстянки

-листья ландыша

-трава адониса, и др.

Особенности:

а) Используется стандартное сырье, или делается пересчет. Активность сырья

указывается в рабочей прописи.

б) При настаивании необходимо соблюдать режим экстракции. Если увеличить время или температуру при экстракции, то сердечные гликозиды будут разрушаться, так как они содержат в своем составе эфирную группировку (нельзя открывать инфундирку).

Rp: Inf. Digitalis 0,5-200 ml (инф дигиталис 0,5-200мл)

D.S. По одной чайной ложке один раз в день.

ППК (обратная cторона):

Трава наперстянки содержит сильнодейстующие вещества, поэтому травы берем 1:400 (0,5 г)

Количество сухих веществ не превышает 3 % (0,5*100/200 =0,25%) от массы препарата, КУО не учитываем.

Листьев наперстянки: 200/400=0,5г Воды очищенной: КВП* м(ЛРс)+50 = 0,5*2 +200 = 201,0 мл

Технология: В инфундирный стакан отвешиваем 0,5 г измельченных до частиц размером не более 5 мм и отсеянных от пыли через сито листьев наперстянки, отмериваем и заливаем 201,0 мл воды очищенной комнатной температуры, накрываем крышкой и ставим на кипящую водяную баню; нагреваем 15 минут от момента закипания бани вновь; вынимаем из бани и охлаждаем при комнатной температуре в течение 45 мин; процеживаем в мерный цилиндр через двойной слой марли и тампон ваты, сырье отжимаем; при необходимости доводим объем до 200 мл.

ППК № Дата

Folii Digitalis 0.5 (фолии дигиталис 0,5)

Aqua purificata 201 ml (аква пурификата 201мл)

200ml 200 ml №1 Приготовил Проверил Отпустил

Допустимые отклонения: ±2% - 196-204 мл

5. Необходимо с учетом режима налогообложения аптеки рассчитать розничную цену на раствор дигоксина 0,25 мг/мл - 1 мл в ампулах при условии, что препарат входит в перечень ЖНВЛП. Цена оптового поставщика составила 115 рублей с НДС, фактическая отпускная цена производителя равна 110 рублям (без НДС), зарегистрированная – 110 рублей.

Укажите НПА, регламентирующие порядок ценообразования на ЛП и размеры торговых надбавок при формировании розничной цены на данный препарат.

(на ОСНО):

Цена производителя без НДС - 110 руб.

Оптовая надбавка (16% к цене производителя без НДС): 110 x 16%=17,6 руб. Отпускная цена оптовой организации без НДС: 110 + 17,6 = 127,6 руб. Розничная надбавка (27% к цене производителя без НДС): 110 x 27% = 29.7 руб. Розничная цена аптечной организации без НДС: 127,6 + 29.7 = 157,3 руб. Розничная цена аптечной организации с НДС: 157,3 +10% = 173,03 руб.

Цена - денежное выражение стоимости товара Стоимость сходна понятию себестоимость, то есть это те расходы, которые понес

производитель продукции на ее изготовление. Это могут быть денежные, временные, материальные затраты, каждые из которых могут выражаться в физических единицах, а затем и в денежной форме.

1.Стоимость является лишь частью цены на продукт, притом она может выражаться как в денежной форме, так и в физических единицах; цена всегда выражается в денежных знаках страны;

2.Стоимость выражает затраты времени, денег, материалов, энергоресурсов, необходимые на изготовление продукции, в то время как цена включает в себя не только денежное выражение этих расходов, но и процент прибыли, получаемой продавцом.

НПБ:

o Федеральным законом от 12 апреля 2010 года N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств

o Постановлениями Правительства Российской Федерации от 07.03.1995 N 239 "О мерах по упорядочению государственного регулирования цен (тарифов)"

o Постановлениями Правительства Российской Федерации от 29.10.2010 N 865 "О государственном регулировании цен на лекарственные препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов"

o РЭК Свердловской области от 20.10.2021 № 103-ПК «Об

утверждении предельных размеров надбавок к ценам на лекарственные препараты».

• Постановление Правительства РФ от 08.08.2009 N 654 "О совершенствовании государственного регулирования цен на лекарственные препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов"

6.Требования к оформлению рецепта на получение раствора дигоксина для инъекций 0,25 мг/мл - 1,0 в ампулах в аптеке за полную стоимость. Какой должен быть рецептурный бланк, срок действия рецепта? Что должен сделать провизор-технолог с рецептом на данный ЛП?

Препарат отпускается по рецепту в соответствии с инстукцией по применению. Требования к оформлению устанавливаются Приказом Минздрава России от 24.11.2021

N 1094н "Об утверждении порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, …"

Дигитоксин не относится к ПКУ, НС и ПВ, анаболикам, льготе, прекурсорам, комбинированным наркотическим, значит, выписывается на 107-1/у. Рецепт действителен 60 дней. Рецепт в аптеке не хранится. Гасится штампом «лекарственный препарат отпущен».