С 21

Ситуационная задача № 21

В лабораторию поступила проба лекарственного вещества следующей структуры:

При определении примеси «Метиловый эфир пиридоксина» в образцах одной серии появилось голубое окрашивание.

Примечание. Справочная информация. Государственная Фармакопея 15 издания, ФС.2.1.0159 «Пиридоксина гидрохлорид» Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. Растворимость. Легко растворим в

воде, мало растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в хлороформе. Идентификация.1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»).

2.Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

3.Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»). Во избежание перегрева реакционной среды, титрование проводят при постоянном перемешивании и прекращают немедленно после достижения конечной точки. Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в 5 мл муравьиной кислоты безводной, прибавляют 50 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») или с индикатором (50 мкл кристаллического фиолетового раствора 0,1 %) до перехода окраски в изумрудно-зелёную. Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 20,56 мг пиридоксина гидрохлорида C8H11NO3·HCl.

Вусловиях промышленного производства комплексные препараты, содержащие вещество с указанной формулой, выпускаются в различных лекарственных формах, в том числе в виде драже или таблеток, покрытых оболочками.

Источниками витаминов являются также виды лекарственного растительного сырья, например, Шиповника плоды, Рябины обыкновенной плоды, Земляники лесной листья.

Ваптеку поступил рецепт лечащего врача для изготовления порошков состава:

S.: По 1 порошку 3 раза в день

В эту же аптеку 4 июля обратился покупатель с двумя рецептами, выписанными 6 июня. Первый рецепт был формы 148-1/у-04 (л) на препарат Метформин.

По второму рецепту провизор отпустил тест - полоски для определения глюкозы в крови.

Задание (вопросы):

1. Приведите русское, латинское название лекарственного вещества указанной структуры. Охарактеризуйте физико-химические свойства (описание, растворимость) и предложите реакции подлинности и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.

Дайте обоснование причинам изменения качества лекарственного вещества по данному показателю в отобранной пробе.

Пиридоксина гидрохлорид – Pyridoxinum hydrochloricum (Витамин В6 )

Описание. Белый мелкокристаллический порошок без запаха, горьковато-кислого вкуса. рН нейтральный.

Растворимость. Легко растворим в воде, трудно растворим в 95% спирте, практически нерастворим в эфире.

Температура плавления 203-206° (с разложением). Скорость подъема температуры 5° в минуту.

Физические методы: по УФ-спектрам – раствор в фосфатном буфере имеет в области 280-450 нм максимумы поглощения (254 нм и 324 нм).

Химические свойства витамина обусловлены, с одной стороны, свойствами пиридинового цикла, с другой - свойствами имеющихся в пиридиновом ядре заместителей.

Проявляет все свойства, характерные для третичного атома азота пиридинового цикла, за исключением реакции образования глутаконового альдегида (содержит заместитель во 2 положении цикла).

За счет спиртовых гидроксилов окисляется и образует эфиры.

Гидроксил в 3 положении проявляет свойства фенольного гидроксила и активирует 6 положение (Фенольный гидроксил обнаруживают с помощью иона железа (III) (красное окрашивание, исчезающее от добавления разведенной серной кислоты).

Качественные реакции:

•УФ-спектрофотометрия. Голубая флуоресценция.

•Реакция на хлориды (с нитратом серебра – белый осадок)

•Реакция диазосочетания. В качестве реактива использована стабилизированная хлоридом цинка соль диазония. Пиридоксина гидрохлорид образует стойкое красно-

фиолетовое окрашивание.

•Образование индофенольного красителя с 2,6-дихлорхинонхлоримидом. Образуется окрашенный в голубой цвет продукт. Образующийся окрашенный в голубой

цвет продукт извлекают бутиловым спиртом:

•• При действии на кристаллы пиридоксина гидрохлорида 1%-ным раствором ванадата аммония в концентрированной серной кислоте образуется сине-фиолетовое

окрашивание, обусловленное восстановлением ванадия (V) до ванадия (IV) (VO2+ -- синего цвета) или ванадия (II) (V2+ -- фиолетового цвета).

Количественное определение:

•Алкалиметрия нейтрализации по связанной HCl. Навеску препарата титруют 0,1 М гидроксидом натрия с индикатором бромтимоловым синим до появления голубой окраски.

•Метод кислотно-основного титрования в неводных средах. Титруют хлорной кислотой до появления изумрудно-зеленого окрашивания (индикатор - кристаллический фиолетовый).

•ФЭК, ИК- и УФ-спеткрофотометрия, полярография (для определения в таблетках)

Причины изменения качества: Примесь: метиловый эфир пиридоксина.

Поскольку в метиловом эфире пиридоксина в 5-м положении находится ОСН3-группа,

он не способен реагировать, подобно пиридоксину, с борной кислотой и образовывать борный комплекс. Пиридоксин в борном комплексе не дает голубого окрашивания с 2,6- дихлорхинонхлоримидом. А метиловый эфир будет давать реакцию образования индофенола в результате получается голубое окрашивание. Примесь метилового эфира связана с получением пиридоксина.

2. Дайте характеристику лекарственной форме «драже». Обоснуйте последовательность технологических стадий и выбор вспомогательных веществ для производства драже.

Цель нанесения оболочки на таблетки? Какие типы оболочек и материалы используют? Какими методами наносят оболочки на таблетки?

Драже — твердая дозированная лекарственная форма для внутреннего применения, получаемая путем многократного наслаивания (дражирования) лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы (крупинки). Драже имеют правильную шаровидную форму. Macca драже колеблется в пределах 0,1-0,5 г. В виде драже можно выпускать труднотаблетируемые лекарственные вещества. Драже позволяют скрыть неприятный вкус лекарственных веществ, ослабить их раздражающее действие, предохранить от влияния внешних факторов. Однако в этой лекарственной форме трудно обеспечить точность дозирования лекарственных веществ, добиться их распадаемости в требуемые сроки, быстрого высвобождения. Драже не рекомендуются детям.

Технология: Промышленное производство драже осуществляется в дражировочных котлах (обдукторах).

На заводах процесс получения драже заключается в следующем: 1 – обволакивание (грунтовка)

2 – наслаивание (накатка)

3 – сглаживание (полировка)

4 – глянцовка В дражировочный котел загружают крупнокристаллический сахар. При вращении

котла последний увлажняют сахарным сиропом определенной концентрации до равномерного смачивания и обсыпают сахарной пудрой. Операции полива сахарным сиропом, обсыпки сахарной пудрой и сушки повторяют многократно до формирования глобул. Далее во вращающемся дражировочном котле глобулы увлажняют сахарным сиропом и обсыпают смесью лекарственных и вспомогательных веществ. После наслаивания веществ, проводят сушку теплым воздухом (40-45С). Операции увлажнения, обсыпки и сушки повторяют многократно до получения определенного веса драже. Затем проводят сглаживание или полировку драже с помощью сахарного сиропа. Для

окрашивания драже в состав сахарного сиропа вводят красители. После чего осуществляют глянцевание драже подобно таблеткам с дражированной оболочкой.

Вконце процесса котел вращают без наращивания и получают драже с блестящей гладкой поверхностью. Для глянцевания добавляют воск (сглаживание, полировка, глянцевание).

Вспомогательные в-ва.

Вкачестве вспомогательных веществ применяют сахар, крахмал, пшеничную муку, магния карбонат, этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, Na-карбоксиметилцеллюлоза, тальк, гидрогенизированные жиры, кислоту стеариновую, какао, шоколад, пищевые красители и лаки.

Цель нанесения оболочки

1) защита таблеток от экстремальных факторов внешней среды (ударов, истирания и др.);

2) защита от воздействий окружающей среды (свет, влага, кислород и углекислота воздуха);

3) маскировка неприятного вкуса и запаха, содержащихся в таблетках лекарственных веществ;

5) защита содержащихся в таблетках лекарственных веществ от кислой реакции желудочного сока;

6) защита слизистой рта, пищевода и желудка от раздражающего действия лекарственных веществ;

7) локализация терапевтического действия лекарственных веществ в определенном отделе ЖКТ;

9) пролонгирование терапевтического действия лекарственных веществ в таблетках; 10) преодоление несовместимости различных веществ, находящихся в одной таблетке,

путем введения их в состав оболочки и ядра; 11) улучшение товарного вида таблеток и удобства их применения.

Взависимости от растворимости в биологических жидкостях покрытия таблеток делят на четыре группы: водорастворимые, желудочнорастворимые, кишечнорастворимые и нерастворимые.

Вспомогательные вещества: адгезивы, обеспечивающие прилипание материалов покрытия к ядру и друг к другу (сахарный сироп, ПВП, КМЦ, МЦ, ПЭГ и др.); структурные вещества, создающие каркасы (сахар, магния оксид, кальция оксид, тальк, магния карбонат основной); пластификаторы, которые придают покрытиям свойства пластичности (растительные масла, МЦ, ПВП, КМЦ, твины и др.); гидрофобизаторы, придающие покрытиям свойства влагостойкости (аэросил, шеллак, полиакриловые смолы); красители, служащие для улучшения внешнего вида или для обозначения терапевтической группы веществ: (тропеолин 00, тартразин, кислотный красный 2С, индигокармин и др.); корригенты, придающие покрытию приятный вкус (сахар, лимонная кислота, какао, ванилин и др.).

Применяется более 50 наименований пленкообразователей.

Типы оболочек:

По структуре и способу нанесения таблеточные покрытия разделяют на три группы:

•дражированные /"сахарные"/;

•пленочные;

•прессованные.

Дражированные покрытия получают методом наслоения в дражировочном котле (обдукторе), либо в условиях с псевдоожиженным слоем.

1) Традиционный способ: 1-грунтовка/обволакивание (в котле таблетки увлажняют сахарным сиропом, обсыпают мукой, магния карбонатом основным, сушат, повторяют); 2- наслаивание (подают сахарно-мучное тесто, свободное вращение 30мин, сушат, все

повторяется); 3-сглаживание (увлажняют сахарным сиропом с 1% желатина); 4- глянцевание (воск с добавками наносят на таблетки и дают свободное вращение). Минусы: прогоркание, таблетки трескаются, неоднородное покрытие.

2) Суспензионный метод: идет наслаивание суспензии (подача из форсунки, обкатка, сушка). Суспензия – сахарный сироп и ПВП, аэросил, магния карбонат основной. Плюсы: снижение массы таблетки, повышение стабильности, нет муки, сокращение цикла в 6-8 раз более прогрессивный способ.

Пленочные покрытия (тонкая пленка после высыхания нанесенного на поверхность таблетки) наносят либо опрыскиванием (пульверизацией) покрывающим раствором в дражировочном котле, либо погружением в раствор пленкообразователя (поочередное макание ядер на вакуумфиксируемых пластинах или в установке центробежного действия) с последующей сушкой.

Прессованные покрытия наносят только одним способом напрессовкой на специальных таблеточных машинах двойного прессования.

3. Дайте характеристику природным растительным источникам витаминоносного сырья Шиповника плоды, Рябины обыкновенной плоды, Земляники лесной листья. Приведите латинские названия производящих растений, сырья, семейств. Укажите, какие витамины содержат данные виды сырья, особенности его хранения и применение.

Концентраторы витамина С: плоды шиповника, плоды рябины, плоды и листья земляники.

Концентраторы и источники витамина Р: плоды рябины черноплодной Концентраторы каротиноидов (провитаминов А): плоды шиповника, , плоды рябины Концентраторы витамина Е: масло шиповника

1) Rosae Fructus (розэ фруктус)— плоды шиповника

Rosa rugosa (роза ругоза)— шиповник морщинистый, Rosa majalis (роза майалис)— шиповник майский, Rosa canina (роза канина)— шиповник собачий, Rosa acicularis (роза ацикулярис)- шиповник Иглистый и другие.

сем.розоцветных – Rosaceae (розацэ).

Использование. Действие - желчегонное, мочегонное, регенерирующее, гепатопротекторное, антисклеротическое, витаминное.

Препараты - плоды, поливитаминные сборы, сироп, отвар, экстракт шиповника для препарата "Холосас", сухой экстракт, гранулы сухого экстракта. Из плодов-орешков получают масло шиповника, из мякоти - жироподобный препараты (бета-каротин) "Каротолин", "Каротонил", витаминный чай №1, №2.

Химический состав. Аскорбиновая кислота (вит С); каротиноиды (β-каротин и др.); токоферолы (витамин Е); флавоноиды (флавонолы — рутин, антоцианы); дубильные вещества, органические кислоты — лимонная и яблочная; жирное масло; пектиновые вещества; сахара; свободные аминокислоты (в основном аспарагиновая).

2) SORBI AUCUPARIAE FRUCTUS (сорби аукупариэ фруктус) - ПЛОДЫ РЯБИНЫ

рябина обыкновенная – Sorbus aucuparia (сорбус аукупариа), сем.розоцветных – Rosaceae (розацэ).

Химический состав. сахара (сорбоза), органические кислоты (сорбиновая), спирт сорбит, дубильные и горькие вещества, каротиноиды, витамины С, Р, E, B2, К, эфирное масло, флавоноиды, антоцианы, тритерпены (к-та урсоловая), пектиновые в-ва.

Использование. Плоды рябины обладают противоцинготным, мочегонным, легким слабительным, противовоспалительным, желчегонным и кровоостанавливающим действием.

Преператы – отвар, эликсир “Эвалар”, сироп, «Сорбилин».

3) Fragariae Folia (фрагариэ фолиа) - Листья земляники, Fragariae Fructus (фрагариэ фруктус)- плоды земляники.

Земляника лесная - Fragaria vesca (фрагариа веска), сем. Розоцветные – Rosaceae (розацэ).

Химический состав. сахара, органические кислоты (яблочная, лимонная), салициловая к-та, пектиновые и дубильные вещества, антоцианы, аскорбиновую и фолиевую кислоту, витамины группы В, каротиноиды, эфирное масло и фитонциды, соли фосфора и железа.

Использование. Плоды и листья земляники обладают выраженными антисклеротическими, гипотензивными, гипогликемическими, потогонными, мочегонными (за счет калия и органических кислот) и желчегонными свойствами. Улучшают функционирование пищеварительного тракта, стимулируют секрецию желчи, положительно влияют на липидный и минеральный обмен.

Препараты – настои, отвары, чаи, сборы, ягоды, сироп.

4. Обоснуйте технологию изготовления порошков и показатели качества. Какие требования к лекарственной форме «Порошки» предъявляет ГФ?

Порошки (ГФ 14) Порошки – лекарственная форма, состоящая из твердых отдельных сухих частиц различной дисперсности, обладающая свойством сыпучести. Порошки должны быть однородными при рассмотрении невооруженным глазом и иметь размер частиц не более 160 мкм. Порошки могут представлять собой дозированную или недозированную лекарственную форму, содержащую одно или несколько действующих веществ или их смесей со вспомогательными ингредиентами.

Технология изготовления включает в себя стадии 1) измельчения; 2) получение однородного порошка (просеивание) 3) смешивания (для сложных порошков); 4) фасовка, упаковка, маркировка. Возможно изготовление порошков как в условиях аптеки, так и промышленным способом.

ТРЕБОВАНИЯ ГФ К КАЧЕСТВУ ПОРОШКОВ

-сыпучесть;

-однородность;

-однородность дозирования - соответствие в массе навески отдельных лекарственных веществ;

-однородность массы дозированных ЛФ - соответствие допустимым нормам по отклонению в массе отдельных доз;

-описание - соответствие органолептическим характеристикам: цвет, вкус, запах;

-упаковка, маркировка, хранение - соответствие упаковки физико-химическим свойствам отдельных веществ;

-рН

-соответствие оформления свойствам входящих в состав ингредиентов.

-для детских – стерильность, микробиологическая чистота

Испытания. Описание

Порошки должны быть однородными при рассмотрении невооруженным глазом и иметь размер частиц не более 160 мкм, если не указано иное в фармакопейной статье или нормативной документации.

потеря в массе при высушивании или Вода

Определение проводят в соответствии с ОФС «Потеря в массе при высушивании» или «Определение воды».

размер частиц

Размер частиц порошков для наружного применения определяют ситовым анализом в соответствии с требованиями ОФС «Ситовой анализ» или другим валидированным методом.

По рецепту:

ингредиенты совместимы

·Проверка доз: никотиновая кислота ВРД=0,1 ВСД=0,5

По рецепту: ВРД=0,02 < 0,1 ВСД=0,06 < 0,5

дозы не завышены

·Расчеты:

M (аск. к-ты)=0,2*20=4,0

М(пиридоксина)=0,05*20=1,0

М(ник. к-ты)=0,02*20=0,4

М(общ)=5,4

Особенности приготовления: 1. Готовим по массе Выбираем ступку № 5

2. Первым помещаем в ступку аскорбиновую кислоту, для затирки пор ступки (не выгружаем из ступки, тк соотношение меньше 1/20)

По потерям:

Абсолютные потери при затирании в ступке №5:

-к-та аскорбиновая – 0,012 * 5 = 0,06;

-никотиновая кислота – 0,015 * 5 = 0,075 Относительные потери при затирании в ступке №5:

-к-та аскорбиновая – 0,06/4 * 100% = 1,5% - затираем ей

-никотиновая кислота – 0,075/1 * 100% = 18,75%

3.Затем никотиновую кислоту (по правилу от меньшего к большему)

4.В последнюю очередь помещаем пиридоксина гидрохлорид

ППК №… Дата ………….

Acidi ascorbinici 4,0 (ациди аскорбиници 4,0) Acidi nicotinici 0,4 (ациди никотиници 0,4)

Pyridoxini hydrochloridi 1,0 (пиридоксини гидрохлориди 1,0)

___________________________________

5,4 0,27 № 20 Приготовил……….

Проверил………..

Допустимые отклонения: ±10% (0,027) – от 0,243 г до 0,297 г

5. Укажите необходимую форму рецептурного бланка на указанную лекарственную форму порошков, срок действия рецепта. Оставляется ли этот рецепт на хранение в аптеке?

ДАННЫЙ ПРЕПАРАТ ВЫПИСЫВАЕТСЯ НА БЛАНКЕ 107-1/у, так как в составе нет веществ, подлежащих ПКУ, нет НС и ПВ. Срок действия рецепта 60 дней. Рецептурный бланк в аптеке не хранится (в соответствии с Приказом 1093н).

6. Какие ЛП должны выписываться только на бланках формы № 148-1/у-04 (л)? Порядок оформления рецептов на рецептурном бланке № 148-1/у-04(л). Какую форму бланка рецепта необходимо использовать для выписывания тест - полосок для определения глюкозы в крови?

Приказ Минздрава России от 24.11.2021 N 1094н

Срок действия рецепта 30 дней, хроническим больным-90 дней. Фармацевт мог бы отпустить препарат, т.к рецепт выписан 6 июня, а пациент обратился 4 июля, 30 дней еще не прошло. Но, по условию, препарата в аптеке нет. Если он поставлен на отсроченное обеспечение – специалист имеет право отпустить препарат, когда он придет в аптеку данному покупателю.

По приказу МЗ РФ 1094н: для выписывания лекарственных препаратов гражданам, имеющим право на бесплатное получение лекарственных препаратов или получение лекарственных препаратов со скидкой используется рецептурный бланк формы № 148- 1/у-04(л) заполняются врачом разборчиво, четко, чернилами или шариковой ручкой. Допускается оформление всех реквизитов рецептурных бланков формы с использованием компьютерных технологий.

Тест-полоски (это МИ) выписываются на бланке №148 1-МИ (по Приказу 1181н), метформин 148-1/у-04 (л).

Назначая ЛП, стоящий на ПКУ, необходимо выписать рецепт на бланке 148-1/у-88, а также на бланке формы № 148-1/у-04(л).