С 18

Ситуационная задача № 18

В аптеку поступил рецепт:

Rp.: Sol. (лекарственное вещество указанной на рисунке формулы) 1% - 30 ml D.S. По 1 мл внутримышечно

После стерилизации выявлено пожелтение раствора для инъекций, содержащего данное лекарственное вещество. В условиях промышленного производства для устойчивости лекарственных веществ в растворах для инъекций применяются различные виды стабилизации - химической, физической и микробиологической.

Раствор лекарственного вещества указанной формулы (0,5% в ампулах по 5 мл № 10) поступил от поставщика в аптеку. Во время приемки товара при вскрытии коробки с данным раствором на упаковках были обнаружены следы подтеков. При дальнейшем осмотре была найдена упаковка, в которой все 10 ампул оказались разбитыми. Материально-ответственные лица аптеки предприняли соответствующие действия.

Фармацевтическая фабрика для производства жидкого экстракта приобрела партию сырья «Крапивы двудомной листья» (измельчённые). Во время приёмки сырья выяснилось, что при транспортировке была нарушена упаковка одного мешка.

В соответствии с правилами приёмки ЛРС комиссия приняла решение проверить качество листьев крапивы, находящихся в нарушенной таре. Были отобраны пробы для анализа. Провизором-аналитиком испытательной лаборатории установлено, что сырьё представляет собой кусочки листьев различной формы, проходящие сквозь сито с отверстиями диаметром 7 мм, тёмно-зелёного цвета, со слабым запахом и горьковатого вкуса. При проведении микроскопического анализа отмечено наличие цистолитов, простых волосков двух типов («жгучие» и «ретортовидные») и головчатых волосков.

Хроматографический анализ подтвердил наличие в сырье витамина К1. Были определены следующие числовые показатели сырья: влажность – 12%; почерневшие листья

– 5%; органическая примесь – 1,5%. Частиц, не проходящих сквозь сито с отверстиями размером 7 мм, - 2%; частиц проходящих сквозь сито с отверстиями размером 0,18 мм - 12%.

Задание (вопросы):

1. Особенности технологии изготовления ЛП согласно рецепту и оформления этикетки.

Новокаин — это гидрохлорид диэтиламиноэтилового эфира парааминобензойной кислоты. Очень легко растворим в холодной воде.

Являясь сложным эфиром, новокаин легко омыляется под влиянием щелочности стекла, особенно при нагревании. Для устранения влияния щелочности стекла и повышения стойкости к растворам новокаина, в соответствии с указанием ГФ, Приказа 249н, в качестве стабилизатора добавляют 0,1 н раствор соляной кислоты: к 1% раствору — 9 мл на каждый литр раствора новокаина.

Стерилизуют при 120°С 8 мин. Ввиду нестойкости раствора новокаина отпускать его необходимо в склянке нейтрального стекла и при стерилизации не допускать перегревания.

Оформляют этикеткой синего цвета «Для инъекций», на которой указывают: р-р новокаина 1% 30 мл «Стерильно» и местонахождение АО; наименование АО; дата (приготовления); срок годности – Годен до; анализ №... ; подробный способ применения: «Внутримышечно» («Для инъекций»); состав лекарственного препарата, «Хранить в недоступном для детей месте», «Хранить в защищенном от света месте».

Раствор новокаина хранят в защищенном от света месте. Срок хранения растворов - до 30 дней.

2. Русское, латинское название лекарственного вещества указанной на рисунке формулы. Дайте обоснование возможным изменениям лекарственного вещества при приготовлении раствора для инъекций в аптеке. Предложите реакции подлинности и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций. Для титриметрических методов количественного определения укажите фактор эквивалентности, метод титрования, способ титрования, условия проведения и индикатор.

Прокаина гидрохлорид, новокаина гидрохлорид

Procaini hydrochloridum, Novocaini hydrochloridum

Легко гидролизуется по сложноэфирной группировке, после чего идет окисление с образованием окрашенных продуктов хиноидной структуры. Это и могло послужить причиной вышеуказанных изменений. Также новокаина гидрохлорид легко гидролизуется в щелочной среде, поэтому для его стабилизации используют 0,1 М р-р НСl.

Подлинность

1. Выделение основания новокаина – маслообразной жидкости – при действии на раствор новокаина раствором едкого натра. Реакция основана на том, что более сильное основание (NaOH) вытесняет более слабое органическое основание (новокаин), нерастворимое в воде (бесцветные маслянистые капли):

2. Реакция на первичную ароматическую аминогруппу – образование азокрасителя по реакции диазотирования с последующим азосочетанием. Появляется вишнево-красное окрашивание или образуется оранжево-красный осадок.

3.Хлорид-ион доказывают по реакции образования белого осадка хлорида серебра при действии на раствор новокаина раствором серебра нитрата в азотнокислой среде.

R·HCl + AgNO3→ AgCl↓ + R·HNO3

4.Образование шиффовых оснований при взаимодействии с альдегидами ( п- диметламинобензальдегд в присутствии серной кислоты. Появляется жёлтое или оранжевое окрашивание:

5.Т.к. это сложный эфир, то при взаимодействии с гидроксиламином в щелочной среде образуются гидроксамовые кислоты:

После подкисления хлороводородной кислотой и прибавления раствора хлорида железа (III) образуются гидроксаматы железа, имеющие вишнёвое окрашивание:

Количественное определение

Метод нитритометрии. Прямое титрование. Основан на реакции диазотирования с образованием соли диазония. Титрант – нитрит натрия – NaNO2 . Среда – кислая.

Точка эквивалентности – 1) внешний индикатор – йодкрахмальная бумага 2) с использованием внутренних индикаторов – нейтральный красный или смесь тропеолина 00 с метиленовым синим. 3) потенциометрически Параллельно проводят контрольный опыт, т.к. часть нитрита натрия расходуется на окисление индикатора.

Метод бромид-броматометрического титрования, основанный на образовании дибромпроизводных:

3. Дайте характеристику указанным видам стабилизации растворов для инъекций в условиях промышленного производства. Перечислите факторы, влияющие на устойчивость лекарственных веществ в растворах для инъекций.

К физическим процессам следует отнести укрупнение частиц дисперсной фазы, расслаивание, изменение консистенции, испарение, сублимацию и др.

Химические процессы – гидролиз, омыление, окислительно-восстановительные процессы, фотохимические и энзиматические превращения, реже наблюдаются полимеризация и изомеризация и др.

Биологические процессы, обусловленные жизнедеятельностью микроорганизмов. Используемые методы стабилизации лекарственных средств – химический и физический, нередко применяются в комплексе, дополняя друг друга.

Химические методы основаны на добавлении химических веществ – стабилизаторов, антиоксидантов и консервантов.

Физические методы базируются на защите ЛВ от неблагоприятных воздействий внешней среды, применении лекарственных и вспомогательных веществ высокой степени очистки, использовании современного технологического оснащения и результатов научных исследований в технологии лекарственных форм – применение неводных растворителей, обезвоживание препаратов, ампулирование в

токе инертных газов и др.

Лекарственные вещества, требующие стабилизации, можно условно разделить на три группы:

1.Растворы солей, образованных слабыми основаниями и сильными кислотами; СТАБИЛИЗАТОР: к-та хлористоводородная.

2.Растворы солей, образованных сильными основаниями и слабыми кислотами; СТАБИЛИЗАТОР: 0,1М р-ра натрия гидроксида или гидрокарбоната.

3.Растворы легкоокисляющихся веществ, стабилизируют газовой защитой.

4.Организация мониторинга движения лекарственных препаратов в цепочке товародвижения от производителя к потребителю. Основные НПА.

1)отпуск товаров из аптеки в аптечный пункт оформляется НАКЛАДНОЙ НА ВНУТРЕННЕЕ ПЕРЕМЕЩЕНИЕ ТОВАРА

2) Перемещение между ЮЛ (завод-дистрибьютор-АО): Товарно-сопроводительные документы:

Товарно-транспортная накладная;

Счет-фактура;

Счета на оплату;

Протокол согласования цен;

Сертификат соответствия;

Реестр свободных розничных цен.

5.Кто в аптеке осуществляет приёмку товара и несёт ответственность за качество приёмки? Укажите параметры, по которым осуществляется приемка товаров аптечного ассортимента в АО со ссылкой на НПА. Порядок действий при обнаружении расхождений

вколичестве и качестве товара. Как должно быть документально оформлено выявленное расхождение? Каков порядок предъявления претензий поставщику? Для каких товаров в АО и кем проводится приемочный контроль, параметры приемочного контроля, НПА. Особенности приема ИЛП и ЛРС?

Приём ТАА осуществляется материально ответственными лицами, входящими в комиссию по приемочному контролю. Назначаются приказом руководителя аптеки. Товар от поставщика приходит в транспортной упаковке и с сопроводительной документацией в двух экземплярах. На одном экземпляре МОЛ ставит штамп приемки, в которой указаны: дата приемки, наименование аптечной организации, количество мест, ФИО и подпись материально-ответственного лица (МОЛ) и отправляет обратно поставщику, а второй экземпляр документов остается в аптеке.

НПА:

Приказ Минздрава России от 31.08.2016 № 646н «Об утверждении Правил надлежащей практики хранения и перевозки лекарственных препаратов для медицинского применения»

Приказ Минздрава России от 31.08.2016 № 647н «Об утверждении Правил надлежащей аптечной практики лекарственных препаратов для медицинского применения»

Гл 7 Приказа Минздрава России от 26.10.2015 N 249н "Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения

аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность"

Результаты приемочного контроля, заносятся в “Журнал регистрации результатов приемочного контроля”. Забракованный товар хранится в карантинной зоне до возврата поставщику. В договоре с поставщиком ЛС необходимо предусмотреть сроки для проведения приемочного контроля, после которого полученные лекарственные средства переходят в собственность аптечной организации, а также основания для возврата несоответствующей продукции. Это важно, т. к. в соответствии с Законом № 61-ФЗ уничтожение контрафактных, недоброкачественных фальсифицированных ЛС проводится и оплачивается владельцем В случае обнаружения расхождений при приемке товара приемка приостанавливается, о

выявленных расхождениях сообщается поставщику и оформляется: «Акт об установленном расхождении по количеству и качеству при приемке товарноматериальных ценностей» (ТОРГ-2), претензия поставщику.

6. Сделайте заключение по полученным результатам проверки качества сырья «Крапивы двудомной листья». Возможно ли их дальнейшее использование в производстве? Укажите показания к применению.

Крапивы двудомной листья Urticae dioicaе folia (крапивные – Urticaceae)

В ходе проведённых исследований установлено, что сырьё Крапивы двудомной листья Urticae dioicaе folia не соответствует качественно по показателю Измельченность сырья - частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями размером 0,18 мм, – не более 5 %.

Дальнейшее использование возможно при условии того что сырье будет дополнительно измельчено.

Действие: кровоостанавливающее, ранозаживляющее, общеукрепляющее, желчегонное. ЛП: Аллохол, настои, жидкие экстракты, сбор Арфазетин (гипогликемический).