С 7

Ситуационная задача № 7

Провизор-эксперт экспертного учреждения проводит экспертизу ЛС в целях государственной регистрации ЛП для медицинского применения.

Ваптеку в конце рабочего дня организацией оптовой торговли ЛС был доставлен товар по заявке. В процессе приемки заведующая отделом запасов обнаружила, что в одной из коробок 5 флаконов Валокордина оказались пустыми. Была предъявлена устная претензия поставщику, который отказался ее удовлетворить.

Всостав лекарственного препарата Валокордин входит фенобарбитал. Для установления подлинности фенобарбитала используются реакции с катионами тяжелых металлов, а количественное определение проводится методом кислотно-основного титрования.

Примечание. Справочная информация. ГФ РФ 15 издания, ФС.2.1.0041 «Фенобарбитал»

Идентификация. Качественная реакция. Растворяют 0,1 г субстанции в 2 мл спирта 96 %,

прибавляют 1 каплю кальция хлорида раствора 20 %, 2 капли кобальта нитрата раствора 5 % и 2 капли натрия гидроксида раствора 20 %; должно появиться сине-фиолетовое окрашивание. Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»). Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 5 мл предварительно нейтрализованного по тимолфталеину спирта 96 %, прибавляют 5 мл воды и титруют натрия гидроксида раствором 0,1 М до синей окраски (индикатор – 0,5 мл тимолфталеина раствора 0,1 %). Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М соответствует 23,22 мг фенобарбитала C12H12N2O3.

Ваптеку с правом изготовления ЛП поступают рецепты с прописью микстуры Кватера. При отсутствии необходимого лекарственного растительного сырья фармацевт предложил провизору-технологу для изготовления микстуры использовать спиртовую настойку.

Вданную аптеку поступил рецепт для изготовления 300,0 г настоя валерианы. Технология изготовления вызвала затруднение у фармацевта. За консультацией он обратился к провизору-технологу.

Задание (вопросы):

1. Обязанности, права, ограничения в работе эксперта экспертного учреждения при проведении экспертизы ЛС в целях государственной регистрации ЛП для медицинского применения.

ФЗ 61. Экспертиза ЛС проводится комиссией экспертов экспертного учреждения, назначенной его руководителем, на основании задания на проведение экспертизы ЛС, выданного уполномоченным Федеральным органом исполнительной власти. Экспертом по проведению экспертизы ЛС является аттестованный работник экспертного учреждения, который имеет высшее медицинское, фармацевтическое, биологическое, ветеринарное или химическое образование.

Обязанности эксперта

1) провести полное исследование представленных ему объектов, материалов, дать обоснованное и объективное заключение по поставленным перед ним вопросам или

мотивированное заключение о невозможности проведения им экспертизы лекарственного средства, если поставленные вопросы выходят за пределы специальных знаний эксперта, объекты исследований и материалы непригодны или недостаточны для проведения исследований и дачи заключения либо современный уровень развития науки не позволяет ответить на поставленные вопросы;

2)не разглашать сведения, которые стали ему известны в связи с проведением экспертизы лекарственного средства, а также сведения, составляющие государственную, коммерческую или иную охраняемую законом тайну;

3)обеспечить сохранность представленных объектов исследований и материалов. Права эксперта: ходатайствовать перед руководителем экспертного учреждения о

привлечении к проведению экспертизы лекарственного средства других экспертов. Эксперт, мнение которого не совпадает с решением комиссии экспертов, вправе выразить свое мнение в письменной форме, которое приобщается к заключению комиссии экспертов.

Эксперт не вправе: 1) проводить экспертизу ЛС по обращению непосредственно к нему организаций или физических лиц; 2) самостоятельно собирать материалы для проведения экспертизы ЛС; 3) проводить экспертизу ЛС в качестве негосударственного эксперта; 4) эксперт не может находиться в какой-либо зависимости от лица, назначившего эту экспертизу, разработчика ЛС или других заинтересованных в результатах экспертизы лиц; 5) не допускается истребовать у заявителя либо иных лиц материалы, необходимые для проведения экспертизы.

2. Укажите НПА, регламентирующие правила приемки товара аптечной

организацией.

Рекомендуемый перечень критериев для выбора поставщиков аптечной организацией. Содержание договора поставки, порядок оформления разногласий, перечень документов, прилагаемых к договору. Документальное оформление выявленных при приемке товара расхождений. Правильно ли поступила организация оптовой торговли ЛС, отказавшись принять устную претензию АО?

Критерии при выборе поставщика, согласно Приказу МЗ РФ от 31.08.2016 № 647н «Об утверждении Правил НАП ЛП для МП».

а) соответствие поставщика требованиям действующего законодательства РФ о лицензировании отдельных видов деятельности;

б) деловая репутация поставщика на фарм рынке, исходя из наличия фактов отзыва фальсифицированных, недоброкачественных, контрафактных ТАА, неисполнение им принятых договорных обязательств;

в) востребованность ТАА, предлагаемых поставщиком для дальнейшей реализации, соответствие качества ТАА требованиям законодательства РФ;

г) соблюдение поставщиком требований к оформлению документации, наличию документа с перечнем деклараций о соответствии продукции установленным требованиям, протокола согласования цен на ЛП, включенные в перечень ЖНВЛП;

д) соблюдение поставщиком температурного режима при транспортировке термолабильных ЛП, в том числе иммунобиологических ЛП;

е) предоставление поставщиком гарантии качества на поставляемые ТАА; ж) конкурентоспособность предлагаемых поставщиком условий договора;

з) экономическая обоснованность предлагаемых поставщиком условий поставки (кратность, минимальная сумма поставки);

и) возможность поставки широкого ассортимента;

к) соответствие времени поставки рабочему времени субъекта розничной торговли.

Содержание договора поставки:

Договор поставки является основным документом, определяющим права и обязанности сторон, заключивших его. К договору поставки применяются общие правила договора о купле-продаже (Гражданский кодекс).

Договор содержит информацию о предмете (наименование, количество, ассортимент и качество товаров) и цене, сроке поставки товаров.

дополнительные условия: порядок отгрузки, доставки или сдачи товаров, выдачи разнарядок, требования к таре и упаковке, условия их возврата, правила приемки товаров, расчетов за них и за услуги, оказываемые сторонами, платежные, транспортные и почтовые реквизиты сторон.

ПОРЯДОК ОФОРМЛЕНИЯ РАЗНОГЛАСИЙ.

В адрес поставщика не позднее 24 часов после выявления несоответствия поставленного товара направляется письменное уведомление, которое должно содержать:

•Наименование товара, дату и номер счета-фактуры или номер транспортного документа;

•Время, на которое назначена приемка продукции по количеству или качеству и комплектности;

•При отклонении в количестве – количество недостающего товара, характер недостачи (количество отдельных мест, внутритарная недостача) и стоимость недостающего товара;

•При отклонении по качеству и комплектности – основные обнаруженные недостатки товара, количество товара ненадлежащего качества или некомплектной продукции (с истекшим сроком годности, фальсифицированные препараты).

Приемка товара с письменного согласия поставщика может быть проведена аптекой в одностороннем порядке.

По результатам приемки товара составляется «Акт об установленном расхождении в количестве и качестве при приемке товара» (форма № ТОРГ-2 или ТОРГ-3). Акт составляется в 3 экземплярах: один остается у материально ответственного лица, другие передаются в бухгалтерию и поставщику. На основании этого акта составляется претензия. Ее отправляют заказным письмом или вручают лично под расписку представителю поставщика. Претензия рассматривается в течение 30 дней со дня получения. Ответ о результатах рассмотрения претензии дается в письменной форме за подписью руководителя организации-поставщика или его заместителя.

К договору поставки прилагаются:

Декларация о соответствии — документ, в котором производитель удостоверяет, что поставляемая им продукция соответствует требованиям нормативных документов.

Сертификат соответствия – документ, подтверждающий независимыми от изготовителей и потребителей органами соответствие продукции определенным требованиям безопасности, установленных в нормативных документах.

Протокол согласования цен поставки лекарственных препаратов ― это документ, который формируется при поставке препаратов, включенных в перечень жизненно необходимых и важнейших. Таким образом Государство регулирует цены на лекарственные средства, которые включены в перечень ЖНВЛП.

Счет-фактура составляется поставщиком для документального сопровождения партий товара, следующих без оформления накладной. Он является основанием для оплаты поступившего товара по безналичному расчету с оформлением платежного поручения.

Товарно-транспортная накладная (форма N 1-Т) — первичный приходный документ, заполняемый поставщиком и предназначенный для учета движения товарноматериальных ценностей и расчетов за их перевозки автомобильным транспортом. ТТН имеет два раздела: товарный и транспортный.

В данной ситуации допущена ошибка при приемке товара. Претензия поставщику должна была предъявляться в письменном виде, но не устно. Поставщик прав, отказавшись принять устную претензию.

3. Дайте определение мониторингу безопасности ЛП для медицинского применения, кто его проводит, кто в нем участвует, полномочия.

НПА:

Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств".

Приказ Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения от 15 февраля 2017 г. N 1071 "Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора"

Мониторинг безопасности ЛП для мед применения включает в себя сбор, обработку, регистрацию и анализ информации о побочных действиях, серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях, об особенностях взаимодействия ЛП с другими ЛП, которые были выявлены при проведении клинических исследований и применении ЛП, в целях выявления возможных негативных последствий их применения, предупреждения и защиты пациентов от применения таких препаратов и проводится с соблюдением законодательства РФ в области защиты персональных данных.

Мониторинг проводится Фармаконадзором.

Фармаконадзор - вид деятельности по мониторингу эффективности и безопасности ЛП, направленный на выявление, оценку и предотвращение нежелательных последствий применения ЛП.

Фармаконадзор осуществляется Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Участники мониторинга:

Должностными лицами, уполномоченными осуществлять фармаконадзор, являются:

1)руководитель (заместители руководителя) Росздравнадзора;

2)руководители структурных подразделений Росздравнадзора, их заместители, должностными регламентами которых предусмотрены полномочия по осуществлению фармаконадзора;

3)иные государственные гражданские служащие Росздравнадзора, должностными регламентами которых предусмотрены полномочия по осуществлению фармаконадзора.

При выявлении нежелательных побочных реакций в течение 15 дней, при летальном исходе в течение 24 часов сообщать о нежелательных побочных реакциях следует в:

• Территориальные управления Росздравнадзора.

• Региональные центры мониторинга безопасности ЛС.

• Отдел мониторинга эффективности и безопасности ЛС Росздравнадзора.

Если по результатам мониторинга безопасности будет установлено, что применение ЛС представляет угрозу жизни или здоровью пациентов, сведения о ЛС не соответствуют содержащимся в инструкции по мед применению, Министерство здравоохранения РФ принимает решение о:

• приостановлении применения ЛС;

• внесении изменений в инструкцию;

• изъятии из обращения ЛС.

4.К какой группе ЛС по химическому строению и фармакологическому действию относится фенобарбитал? Какие реакции можно предложить для подтверждения подлинности фенобарбитала? Приведите титриметрические методы количественного

определения фенобарбитала, укажите титрант, условия проведения, способ титрования и индикатор.

Фенобарбитал (Люминал) относится к производным барбитуровой кислоты. По фармакологическому действию - к группе снотворных средств, противоэпилептических ср-в.

Имеет имидную группу с кислым атомом водорода.

Определение примеси фенилбарбитуровой кислоты по ФС определяется в связи с тем, что данная примесь влияет на рН раствора.

Подлинность:

- Реакция комплексообразования. Реакция основана на способности фенобарбитала образовывать комплексы с солями тяжелых металлов. Препарат растворяют в спирте, прибавляют каплю раствора хлорида кальция, раствор нитрата кобальта (II), раствора натрия гидроксида. Сине-фиолетовое окрашивание.

При использовании ванилина в присутствии концентрированной H2S04 после кипячения появляется вишневое окрашивание, переходящее в сине-фиолетовое.

Гидролиз идет в жестких условиях – при сплавлении с кристаллическим NaOH. В результате чего выделяется аммиак, который обнаруживают по запаху и по посинению лакмусовой бумаги.

Реакция нитрования на фенильный радикал в пятом положении. Появляется желтое окрашивание, обусловленное образованием м-нитропроизводного, далее – образование азосоединения.

УФ-спектроскопия, конденсация с ванилином

Количественное определение:

Алкалиметрия. Метод основан на слабых основных свойствах фенобарбитала. Растворитель – диметилформамид. Индикатор – тимоловый синий. Титруют в среде спирта или ацетона раствором щелочи. Титрант – 0,1М натрия гидроксид. Титруют до синего окрашивания 0,1н NaOH.

Другими методами количественного определения барбитуратов являются аргентометрия (в прямом и обратном вариантах) и гравиметрия.

Фотоэлектроколориметрия.

ИК-спектр. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области частот от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца фенобарбитала. Калия бромид не поглощает излучение и не влияет на точность работы ИК-спектроскопов.

ПРИМЕСЬ: фенилбарбитуровая кислота – по рН потенциометрией (она более кислая).

5. Состав и технология изготовления микстуры Кватера. Может ли фармацевт заменить ЛРС спиртовыми настойками при изготовлении данной микстуры?

Как должно быть организовано хранение ЛРС валерианы в условиях аптеки? Укажите латинские названия растения, сырья, семейства, основные действующие вещества, применение сырья.

Состав микстуры: Микстура Кватера

Rp.: Infusi rhizomatis cum radicibus Valerianae ex 10,0 Infusi foliorum Menthae ex 4,0 200ml

Coffeini-natrii benzoatis 0,4 Natrii bromidi 3,0

Magnii sulfatis 0,8

M. D. S: по 1 столовой ложке 3 раза в день.

Рецепт выписан на бланке 107-1/у. Бланк заполнен в соответствии с требованиями приказа 1094н. Замечаний к оформлению нет. Лекарственная форма – микстура. Компоненты ЛФ совместимы.

ППК (обратная сторона):

Масса (Корневищ и корней валерианы) = 10,0 г КВП = 2,9 Масса (Листьев мяты) = 4,0 КВП = 2,4

Масса (Кофеина бензоата) = 0,4 г Mасса (Натрия бромида) = 3,0 г Mасса (Магния сульфата) = 0,8 г

С (сум) = 0,4 + 3,0 +0,8/200 * 100% = 2,1% < 3% - ΔV не учитываем V(Воды) = 200 + (10,0*2,9) + (4,0*2,4) = 238,6 мл

Технология изготовления лекарственной формы.

Изготовление ведут в соответствии с требованиями правил приказа МЗ РФ от 26.10.2015 № 249н. Сан. режим – по постановлению сан. врача №44

На электронных весах отвешиваем 10,0 корневищ и корней валерианы, переносим в ступку, измельчаем до размера частиц не более 5 мм, затем переносим в инфундирку. На электронных весах отвешиваем 4,0 листьев мяты, переносим в ступку, измельчаем до размера частиц не более 3 мм, затем переносим в инфундирку. С помощью цилиндра отмеряем 238,6 мл воды очищенной, переливаем в инфундирку. Извлечения готовят одновременно, т.к. требуется одинаковый режим экстракции. Настаиваем 15 минут на водяной бане, охлаждаем при комнатной температуре не менее 45 мин. Далее отжимаем сырье, переливаем извлечение в стакан, доводим объем водой очищенной до 200 мл. На электронных весах отвешиваем 0,4 кофеина бензоата натрия, переносим в стакан, перемешиваем. На электронных весах отвешиваем 3,0 натрия бромида, переносим в стакан, перемешиваем. На электронных весах отвешиваем 0,8 магния сульфата, переносим в стакан, перемешиваем. Процеживаем через марлю и ватный тампон во флакон для отпуска. Контролируем по объему. Упаковываем. Выписываем и приклеиваем этикетку «Внутреннее» с зеленой сигнальной полосой. Предупредительные надписи на этикетке:

«Хранить в недоступном для детей месте», «Хранить в прохладном, защищенном от света месте». Срок годности 10 суток (согласно Приказу МЗ РФ №249н).

ППК №1 Rp. №1 дата

Extractae sicca rhizomatis cum radicibus Valerianae 10,0 (экстрактэ сикка ризомата кум рабицибус валерианэ 10,0)

Extractae sicca foliorum Menthae 4,0 (экстрактэ сикка фолиорум ментэ 4,0)

Раздельное хранение так как содержат эфирные масла.

Хранение Валерианы. По правилам хранения эфирномасличного сырья, упакованного в мешки и тюки, в темных помещениях, недоступных для кошек, которые грызут и растаскивают корни. Срок годности высушенного сырья 3 года.

Хранение Пустырника. В сухих затемненных помещениях. В аптеках - в ящиках, на складах - в тюках. Срок годности до 3 лет

Valerianae officinalis rhizomata cum radicibus (валерианэ оффициналис ризомата кум радицибус)

Valeriana officinalis (валериана оффициналис) Valerianaceae (валерианацэ)

Химический состав: эфирные масла, сесквитерпены, алкалоиды – валерин, дубильные вещества, сапонины, сахара, органические кислоты, гликозиды (валерид, валерозиды А, В и С), полисахариды.

Применение.

•успокаивающее средство при хронических функциональных расстройствах ЦНС

•при эпилепсии, возбуждениях на почве психической травмы, бессоннице, мигрени;

•при неврозах сердца и хроническом нарушении коронарного кровообращения, болях в области сердца;

•при гипертонической болезни, для снижения возбудимости коры головного мозга и уменьшения вегето-сосудистых расстройств;

6.Проконсультируйте фармацевта по изготовлению настоя валерианы, как должно быть проверено качество изготовленной лекарственной формы. Укажите срок хранения настоя валерианы.

Измельченное растительное сырье (10 г корневищ с корнями валерианы) помещают в перфорированный цилиндр инфундирного стакана, заливают 329 мл воды очищенной.

Инфундирный стакан плотно закрывают крышкой, помещают в инфундирный аппарат и настаивают на кипящей водяной бане 15 мин., не открывая крышку инфундирного стакана. Охлаждают при комнатной температуре не менее 45 мин. Фильтруют, отжимают сырье, измеряют объем изготовленного настоя и, при необходимости, доводят водой объем до 300 мл.

Фильтрование и отжим осуществляют через двойной слой марли с подложенным тампоном ваты, промытым водой очищенной или с помощью отжимного диска в инфундирном стакане, фильтруя затем через промытый ватный тампон.

При необходимости доведения до определенного объема остаток ЛРС промывают водой очищенной, вновь отжимают и через тот же фильтр добавляют к водному извлечению, доводя до требуемого объема.

Флакон оформляют в соответствии с НД. Предупредительные надписи на этикетке: «Хранить в недоступном для детей месте», «Хранить в прохладном, защищенном от света месте», «Перед употреблением взбалтывать» (так как водные извлечения представляют микрогетерогенные системы).

Хранение в аптеках настоев и отваров разрешено в течение двух суток. Водные извлечения должны отпускаться из аптеки свежеизготовленными.