С 6

Ситуационная задача № 6

Фармацевтическим предприятием получен заказ на производство ЛП «Пирацетам раствор для инъекций 200 мг/мл» в количестве 3000 упаковок, по 5 ампул в каждой упаковке, каждая ампула содержит 5,0 мл раствора. Состав:

Вода для инъекций до 1,0 л

Производство ЛП осуществлялось в соответствии с требованиями ПР на препарат (Кр=

1,053).

Качество готового продукта определялось в соответствии с показателями ФСП:

Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или должен выдерживать сравнение с эталоном В9, рН от 5,5 до 6,5; объем раствора должен соответствовать требованиям ГФ 15 издания, механические включения должны отвечать требованиям НД, препарат должен быть стерильным, апирогенным.

Врезультате производственного цикла была получена серия ЛП в количестве 2850 ампул. Фармакопейный анализ готового продукта показал, что он выдерживает испытание на подлинность (для установления подлинности пирацетама использовалась гидроксамовая проба). Количественное определение проводилось методом спектрофотометрии. Значение рН составило 7,0; показатель цветности был равен эталону № B7, действительный объем раствора в ампулах составил 5,0 мл; в 5% ампул содержались механические включения в виде стеклянной пыли, при проверке на апирогенность по ГФ 15 издания у 3-х кроликов из 8 была превышена температура. В технологии данного препарата используются вспомогательные вещества.

Ваналитическую лабораторию ОТК фармпредприятия поступило на анализ ЛРС «Пастушьей сумки обыкновенной трава». Для подтверждения подлинности травы был проведён микроскопический анализ. При исследовании микропрепарата видны: клетки эпидермиса с устьичным комплексом анизоцитного типа и волосками: простыми, двухконечными (вильчатыми) и многоконечными с грубобородавчатой поверхностью. Определены числовые показатели для сырья и установлено их соответствие стандарту.

Согласно плану-графику, на техучебе (инструктаже) в АО изучаются вновь утвержденный Перечень жизненно необходимых и важнейших ЛП и минимальный ассортимент ЛП, необходимых для оказания медицинской помощи. АО находится на общем налогообложении. К провизору-технологу АО обратился покупатель с просьбой отпустить пирацетам для инъекций без рецепта врача, провизор выполнил просьбу покупателя.

При проведении инвентаризации в АО обнаружена партия раствора пирацетама для инъекций в количестве 6 упаковок с истекшим сроком годности и 10 упаковок другой серии со сроком годности 2 месяца.

Задание (вопросы):

1. По каким причинам раствор пирацетама не выдержал испытания по тесту на апирогенность? На каких технологических операциях могла быть допущена ошибка? Каким образом следует поступить с полученной продукцией?

Не соответствуют требованиям ГФ по показатели рН, цветность, объем раствора (ОФС.1.4.2.0003.15 «Извлекаемый объем ЛФ для парентерального применения» должен быть 5,3 мл). Механические включения должны быть 6%, у нас 5% – соответствует.

Пирогенность: нарушена водоподготовка инъекционной воды. Необходимо кипятить при 100 С с добавлением 0,1М Н2О2 в течение 2 ч (химический метод), используют активированный уголь, как сорбент, или ионообменые смолы, фильтрование через бактерицидные фильтры (физические методы).

При обнаружении брака применют депирогенизацию. Депирогенизация:

ионообменные смолы (более эффективны, чем акт уголь). Ультрафильтрация - процесс разделения и фракционирования растворов, при котором макромолекулы отделяются от раствора и низкомолекулярных соединений фильтрацией через мембраны.

Испытание: по 3 кролика не более 4 этапов (если есть нарушение, то следующий этап). 1)повышение температуры в сумме до 1,2 С (у 3 кроликов); индивидуальное повышение не более 0,5С;

2)до 2,8 С (у 6 кроликов), до 0,5 С у каждого;

3)до 4,5 С;

4)до 6,6 С

2.Дайте обоснование выбору реакции для установления подлинности и метода количественного определения пирацетама. Какие еще методы количественного определения Вы можете предложить для пирацетама?

Пирацетам – лактам и амид

1. Метод верный. Т.к. пирацетам содержит амидную группу. При щелочном гидролизе в присутствии гидроксиламина гидрохлорида образуются гидроксамовые к-ты, которые с солями меди (II) дают осадки зеленого цвета. С Fe3+ гидроксаматы железа красного или краснофиолетового цвета.

2. Гидролитическое разложение амидной группы при нагревании с р-ром NaOH: выделяется аммиак, который обнаруживают по запаху и посинению красной лакмусовой бумаги.

3.ИК-спектр (поглощение), Температура плавления.

4.Индофеноловый краситель: последовательная обработка пирацетама гипохлоритом натрия и фенолом (затем фотометрия).

Количественной определение.

1) Спектрофотометрия Х= (D1*a0*100)/(D0*a)

D1-оптическая плотность испытуемого раствора;

D0-оптическая плотность раствора ГСО пирацетама; а0-масса ГСО пирацетама, г а-масса вещества, г

2) ВЭЖХ (испытуемый раствор и раствор сравнения). S1– площадь пика пирацетама на хроматограмме испытуемого раствора

S0 – площадь пика пирацетама на хроматограмме раствора сравнения

a – навеска субстанции, мг; a0 – навеска стандартного образца пирацетама, мг; W – потеря в массе при высушивании, %; P – содержание основного вещества в

стандартном образце пирацетама, %.

3) метод Кьельдаля с контрольным опытом.

4)Фотоэлектроколориметрия (по гидроксамовой реакции)

Изменение рН и цвета. Утрата стабильности из-за воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды и зависит от: физико-химических свойств ЛВ; значения рН р-ра; присутствия ионов тяж Металлов, попадающих в р-р из ЛВ, воды или стекла; кислорода, содержащегося в воде и в воздухе над р-ром; температуры (в том числе при стерилизации).

Нагревание раствора во время стерилизации, увеличивающее степень диссоциации воды и повышение рН раствора за счет выщелачивания стекла, вызывает в значительной степени усиление гидролиза соли, что приводит к накоплению в растворе труднорастворимого азотистого основания. Увеличение рН раствора приводит к изменению окраски растворов вследствие их разрушения. Выщелачивание стекла (переход оксидов щелочных и щелочно-земельных Металлов из структуры стекла в раствор: SiO2, Na2O, CaO, MgO, B2O3). На поверхности стекла всегда имеется слой, насыщенный ионами щелочных и щелочно-земельных Металлов. При контакте слабокислых и нейтральных р-ров слой адсорбирует ионы водорода, а в р-р переходят ионы металлов, которые изменяют рН среды. Способы устранения процесса выщелачивания: использование неводных растворителей; раздельное ампулирование ЛВ и растворителя; замещение стекла другими материалами. Несоответствие: неправильное хранение (в сухом защищенном от света месте)

3.Назовите и обоснуйте роль вспомогательных веществ в технологии раствора пирацетама для инъекций.

В препарате используются в качестве вспомогательных веществ буферную систему (натрия и калия фосфаты) для регуляции pH. Фосфатная буферная система (кислота: одноосновный фосфат NaН2РО4, основание: двухосновный фосфат Na2НРО4. При закислении: Na2НРО4 + H2СО3 = NaНСО3+ NaН2РО4. При защелачивании: NaН2РО4+NaОН = Na2НРО4+Н2О

На фосфатном буфере можно готовить растворы солей атропина, пилокарпина и скополамина при изготовлении глазных капель. Наиболее чувствительны к изменению среды соли слабых кислот и оснований.

4. На основании результатов микроскопического анализа сделайте заключение о подлинности сырья пастушьей сумки. Какие морфологические признаки позволят отличить пастушью сумку от близкородственных видов растений (например, Ярутка полевая)? Укажите основные действующие вещества и применение сырья пастушьей сумки.

Пастушья сумка обыкновенная Саpsella bursae-pastoris; (капсэлла бурсэ-пасторис) Bursae-pastoris herba (бурсэ-пасторис херба) – трава пастушьей сумки Barassicaceae (барассикацэ)-капустные (ГФ 14 ФС.2.5.0090.18)

Трава подлинная. Ярутка полевая: лист сидячий и удлиненный, нет розетки из листьев, плоды (стручочки) не треугольные, а круглые. Семена 2 мм по 5-8 в гнезде (у пастушьей сумки 1 мм по 8 шт).

Пастушья сумка – сорняк по всему земному шару, кроме тропиков и Арктики. У дорог, на пустырях, полях, в огородах, иногда образует заросли.

Сбор во время цветения и в начале плодоношения, срезая надземную часть растения. Сушка: в сушилках до 45°С или на воздухе в тени под навесами, на чердаках с

хорошей вентиляцией, разложив тонким слоем.

Хранение. В прохладном сухом месте, защищенном от света, упакованным в тюки или мешки. Срок годности до 3 лет.

Химический Состав: витамины С и К, холин, ацетилхолин, инозит, дубильные вещества, смолы, яблочная, лимонная, винная, фумаровая, бурсовая к-ты, тирамин, сапонин, рамногликозид.

Действие: кровоостанавливающее, вызывающее сокращение мускулатуры матки + гипотензивное. Гинекология при кровотечениях после родов, легочные кровотечения и др. Листья обладают фитонцидной активностью.

5. Раскройте понятие «перечень ЖНВЛП» и «минимальный ассортимент ЛП для оказания медицинской помощи», кем и как часто они утверждаются? Роль перечня ЖНВЛП для государственного регулирования цен на ЛП. НПА по вопросам ценообразования. Правила формирования розничной цены на ЛП «Пирацетам раствор для инъекций 200 мг/мл» в АО (препарат входит в перечень ЖНВЛП), когда и поставщик, и А/О находятся на общей системе налогообложения.

Прав ли провизор, отпустивший данный ЛП без рецепта врача? НПА, регламентирующие правила отпуска ЛП аптечными организациями с 1 марта 2022 года.

Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 № 2406-р «Об утверждении перечня ЖНВЛП на 2020 год, а также перечней ЛП для мед помощи и минимального ассортимента ЛП, необходимых для оказания мед помощи».

Перечень ЖНВЛП – ежегодно утверждаемый Правительством РФ перечень ЛП для мед помощи, который обеспечивает приоритетные потребности здравоохранения в целях профилактики и лечения заболеваний, в том числе преобладающих в структуре заболеваемости в РФ

Минимальный ассортимент ЛП для аптек (ГЛФ, производственных, производственных с правом изготовления асептических ЛП), аптечных пунктов.

Перечень ЖНВЛП утверждается ежегодно, другие перечни – не реже одного раза в три года.

Задачей государственного регулирования цен на ЛС является повышение доступности ЛП для населения и мед организаций.

Препарат Пирацетам входит в перечень ЖНВЛП на 2022 год. Предельная отпускная цена производителя на этот ЛП есть в Гос реестре предельных отпускных цен производителей на ЛП, включенные в перечень ЖНВЛП. Фактическая отпускная цена производителя, по которой ЛП был отпущен заводом-изготовителем, не должна превышать зарегистрированную.

Оптовая и розничные надбавки на этот препарат регулируются Постановлением РЭК Свердловской области №103-ПК «Об утверждении предельных размеров надбавок к ценам на ЛП». Формирование цены на него: считаем розничную надбавку (процент от фактической отпускной цены производителя без НДС). Прибавляем ее к факт. отпускной цене оптовой торговли (без НДС - ОСН или с НДС – УСН, ЕНВД), добавляем НДС - на ЛП 10% (по условию ОСН).

Препарат в соответствии с инструкцией по примененению отпускается только по рецепту врача. Провизор, отпустивший препарат без рецепта нарушил правила отпуска ЛП (приказ МЗ РФ №1093н).

6. Действия фармацевтических работников в случае обнаружения препаратов с истекающим или истекшим сроком годности. Разработка и внедрение каких документов аптечной организации согласно НАП направлены на повышение качества фармацевтической помощи и конкурентоспособности АО?

Согласно Приказу МЗ РФ №647н «Об утверждении Правил НАП ЛП для МП»), в АО предусмотрена разработка СОП с целью повышения качества оказываемой фарм помощи и конкурентоспособности АО.

За контроль сроков годности отвечает старший провизор. Ответственное лицо проверяет сроки годности не реже 1 раза в месяц. Для ЛП с ограниченным сроком годности ведется Журнал «Учет товара с ограниченным сроком годности» (чаще электронный вид). Ответственное лицо распечатывает список товаров, приближающихся к окончанию срока годности, для ознакомления сотрудников, которые занимаются отпуском. Также ежедневно доводится информация о наличии и номенклатуре товаров с ограниченным сроком годности.

ЛС со скорым истечением срока годности помещаются на отдельную полку. При отпуске необходимо удостовериться о том, что количество доз позволяет использовать ЛП до окончания срока годности.

Просроченные товары помещают на отдельную полку/шкаф «Просроченный товар – НЕ ДЛЯ ПРОДАЖИ!» Дальнейшие действия в соответствии с СОП «Порядок работы с забракованной, фальсифицированной или контрафактной продукцией».

Уничтожение контрафактных и фальсифицированных ЛП регламентируется ПП РФ №674 «Об утверждении Правил уничтожения недоброкачественных ЛС, фальсифицированных ЛС и контрафактных ЛС». Уничтожение осуществляет организация, имеющая лицензию на деятельность по сбору, использованию, обезвреживанию, транспортировке и размещению отходов I-IV класса опасности на специально оборудованных площадках, полигонах и в спец оборудованных помещениях с соблюдением требований по охране окружающей среды.

1) Составляется заявка на уничтожение (ликвидатор по договору ООО «Энерго»); 2) организация составляет акт об уничтожении ЛС; 3) количество экземпляров акта = количество сторон в уничтожении; 4) акт в течение 5 рабочих дней отправляется ликвидатором в уполномоченный орган.

ПП РФ от 18.06.1999 №647 «О порядке дальнейшего использования или уничтожения НС, ПВ и П, растений, содержащих НС или ПВ, П, или их частей, содержащих НС или ПВ, П, а также инструментов и оборудования, которые были конфискованы или изъяты из незаконного оборота либо дальнейшее использование которых признано нецелесообразным»