С 5

Ситуационная задача № 5

Фармацевтическим предприятием получен заказ на производство лекарственного препарата с ТН Кордарон 0,05/мл 3 мл № 6 р-р для внутривенного введения в количестве 1000 упаковок, по 6 ампул в каждой упаковке.

Состав:

Амиодарона гидрохлорида 60,0 г (в пересчете на 100% вещество)

Производство препарата осуществлялось в соответствии с требованиями НД (Кр = 1,021). Качество ЛП определялось в соответствии с показателями, указанными в ФСП:

Раствор должен быть прозрачной или слегка окрашенной жидкостью, выдерживать сравнение с эталоном 1, цветность раствора должна соответствовать эталону № 5б, рН 2,8-3,8; объем раствора должен соответствовать требованиям ГФ XI, механические включения должны отвечать требованиям НД, препарат должен быть стерильным, апирогенным, содержать определенное количество примесных соединений.

Количественное содержание амиодарона гидрохлорида проводилось методом ВЭЖХ, содержание действующего вещества должно быть от 0,045 г до 0,055 г. Определялась подлинность всех входящих ингредиентов.

Врезультате технологического процесса было получено 4750 ампул. Фармакопейный анализ готового продукта показал, что препарат выдерживает испытание подлинности. Однако значение рН оказалось выше нормы и составило 4,3; показатель цветности был равен эталону № 6, действительный объем раствора в ампулах составил 3,1 мл; в 10% ампул содержались механические включения в виде стеклянной пыли, при проверке апирогенности по ГФ XI раствор оказался пирогенным.

Для производства другого ЛП использовалась субстанция нифедипина. Предварительный контроль качества показал, что по внешнему виду субстанция представляла собой желтый кристаллический порошок. Для установления подлинности использовалась гидроксамовая проба, количественное определение проводилось методом кислотно-основного титрования в неводной среде.

На фармацевтическую фабрику поступило цельное сырьё «Аира обыкновенного корневища». Аналитический контроль установил, что внешние признаки и микроскопия соответствуют стандарту. В сырье было определено содержание эфирного масла – 1,5%, содержание золы общей – 5,5%, органических примесей – 0,8%.

Ваптеке с правом изготовления ЛП изготавливают настои и отвары. В работу фармацевта поступил рецепт, содержащий следующую пропись:

Rp.: Infusi foliorum Menthae piperitae 100,0-1000,0 D.S.: По 1 столовой ложке 3-4 раза в день

Провизор-технолог наблюдал за работой фармацевта.

Росту конкурентоспособности аптеки способствует внедрение мероприятий по изучению спроса на ЛП и другие товары аптечного ассортимента.

Заместителю заведующего аптекой по итогам анализа системы менеджмента качества в АО

иактуальности СОПов было предложено подготовить сообщение и предложения по данной теме.

Провизор-технолог при временном отсутствии Кордарона для инъекций предложил покупателю обратиться в другую аптеку.

Задание (вопросы):

1. Предложите схему производства Кордарона для инъекций. На каких технологических стадиях производства и операциях были совершены ошибки, которые привели к браку готовой продукции?

Перед производством контролируют используемые субстанции, используемые ампулы.

Технологическая схема производства:

Аппаратурная схема производства:

1.Ампулы → МОЕЧНАЯ МАШИНА → ампулы чистые → ПОЛОЧНАЯ СУШИЛКА

→ампулы чистые → СТЕРИЛИЗАТОР → ампулы стерильные → АВТОМАТИЧЕСКАЯ ЛИНИЯ АМПУЛИРОВАНИЯ АП-30

2.Вода питьевая → АКВАДИСТИЛЛЯТОР → вода очищенная → УФ-УСТАНОВКА

→вода для инъекций → РЕАКТОР

3.Амиодарона г/х, твин-80, бензиловый спирт → ВЕСЫ → РЕАКТОР

4.РЕАКТОР → раствор → ФИЛЬТР → раствор → АВТОМАТИЧеская ЛИНИЯ АМПУЛИРОВАНИЯ АП-30 → МАШИНА ДЛЯ ЗАПАЙКИ АМПУЛ → АВТОКЛАВ

ЛП не соответствует требованию НД по показателям: цветность, рН, механические включения (в 6% ампул видимые механические включения) (у нас 10%), пирогенность (определяют 3 раза температуру на кролике, повышение более 0,6 С – пироген, сумма повышения 3х кроликов должна быть до 1,4 С), объем заполнения (ОФС.1.4.2.0003.15 Извлекаемый объем ЛФ для парентерального применения) – в статье нет этого объема, поэтому смотрим по приказу №249н – соответствует.

Пирогенность: нарушена водоподготовка инъекционной воды. Необходимо кипятить при 100С с добавлением 0,1М Н2О2 в течение 2 ч (химический метод), используют активированный уголь, как сорбент, или ионообменые смолы, фильтрование через бактерицидные фильтры (физические методы).

Депирогенизация: ионообменные смолы (более эффективны, чем акт уголь). Механические включения: недостаточная мойка ампул. Надо применить

пароконденсационный способ мойки ампул, а не вакуумный.

Удаление механических примесей: отстаивание с последующей декантацией или фильтрация через мембранные (поверхностные) фильтры или глубинные (пластинчатые).

рН: выщелачивание стекла (переход оксидов щелочных и щелелочно-земельных Металлов из структуры стекла в раствор: SiO2, Na2O, CaO, MgO, B2O3). На поверхности стекла всегда имеется слой, насыщенный ионами щелочных и щелелочно-земельных Металлов. При контакте слабокислых и нейтральных растворов слой адсорбирует ионы водорода, а в раствор переходят ионы металлов, которые изменяют рН среды.

Способы устранения процесса выщелачивания: использование неводных растворителей; раздельное ампулирование ЛВ и растворителя; замещение стекла другими материалами (например, пластиковые ампулы из полипропилена).

2. Правильно ли выбраны методы анализа фармацевтической субстанции нифедипина? Предложите другие, в том числе с использованием физико-химических методов. Дайте оценку внешнему виду фармацевтической субстанции нифедипина. Предложите условия для проведения гидроксамовой пробы и количественного определения методом кислотноосновного титрования в неводной среде.

Нифедипин (ГФ 14, ФС.2.1.0029.15)

Желтый кристаллический порошок (соответствует). Легко растворим в ацетоне, умеренно растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

Метод верный (взаимодействие с гидроксиламином, образуется гидроксамовая кислота, затем образуется гидроксаматы с ионами железа или меди). Т.к. нифедипин содержит сложноэфирную группу, проводят гидроксамовую пробу.

1. При щелочном гидролизе в присутствии гидроксиламина гидрохлорида образуются гидроксамовые кислоты, которые с солями железа (3) дают гидроксаматы железа красного или красно-фиолетового цвета. Гидроксаматы меди (II) - осадки зеленого цвета.

2.ИК-спектр (полосы поглощения), ТСХ, ВЭФЖ, УФ-спектр, Т плавл.

3.Нитрогруппа: р-р нифедипина в ДМФА + спиртовой р-р KOH = красное окрашивание.

4.АЗОКРАСИТЕЛЬ. Гидрирование нитрогруппы до аминогруппы (Zn в присутствии HCl) с последующим диазотированием и азосочетанием с бета-нафтолом (по ГФ)

Количественное определение

1) Неводное Титрование (Ацидиметрия): 0,1М хлорной кислотой в среде ледяной уксусной к-ты (Ind кристаллический фиолетовый). Цвет от фиолетового до синего, затем зеленый, затем зеленовато-желтый.

2) ГФ: Цериметрическое определение: растворяют в смеси 2-метил-2-пропанола и хлорной кислоты разведеной и титруют 0,1 М раствором церия (IV) сульфата (Ind раствор ферроина) до исчезновения розовой окраски раствора. Параллельно проводят контрольный опыт.

3)ВЭЖХ, спектрофотометрия при длине волны 340 нм (навеску растворяют в этаноле).

3.Укажите сроки и способы заготовки Аира обыкновенного корневищ цельных. Какие виды являются возможными примесями к аиру обыкновенному? Каким методом определялось содержание эфирного масла в корневищах? Укажите особенности хранения сырья (в связи с присутствующими в нем биологически активными веществами).

Aира обыкновенного корневища – Acori calami rhizomata, (акори калями ризомата) Acorus calamus (акорус калямус)– аир болотный,

Araceae (арацэ) –ароидные ГФ 14 ФС.2.5.0056.18

Сырьевая база. Средняя и южная полоса европейской части страны, Кавказ, Сибирь, Дальний Восток. Лесостепные и степные зоны, местами образует густые, почти чистые заросли. В сырых местах, по берегам рек, прудов, озер, на заболоченных местах.

Заготовка. Июнь-сентябрь, фаза полной вегетации. Корневища вырывают граблями, вилами с загнутыми зубцами, очищают от земли, обрезают надземные части и корни,

помещают в корзины и промывают в проточной воде. Провяливают в течение нескольких дней под навесами, разрезают на куски 5-30 см, толстые корневища разрезают продольно для получения очищенных корневищ, с них перед сушкой снимают ножами кору (пробковый слой), получая два вида сырья: очищенные и неочищенные.

Хранение. По правилам хранения эфирномасличного сырья. Изолированно от других видов сырья в хорошо укупоренной таре (в том числе плотно укупоренные мешки, тюки, кипы тканевые). Срок годности 1,5 года.

Действие: повышает аппетит, улучшает пищеварение. ЛП: сбор желудочный №3; сбор желудочно-кишечный; сбор для приготовления микстуры по прописи М.Н. Здренко; Компонент горькой настойки; Викалин, Викаир, Викрам (порошок).

По ГФ эфирного масла не менее 2% для цельного, для измельченного – не менее 1,5%, общая зола не более 6%, органические примеси не более 1%; по задаче сырье удовлетворяет.

4. Предложите порядок технологических операций для изготовления настоя в аптеке по предложенной прописи.

Infusi foliorum Menthae piperitae 100,0-1000,0

D.S.: По 1 столовой ложке 3-4 раза в день

Настои и отвары – Жидкие ЛФ, представляющие собой водные извлечения из ЛРС. Срок годности 2 суток.

ППК обратная сторона: Мята перечная 100,0; КВП = 2,4мг/г; Вода: 1000+(100,0*2,4) = 1240 мл

Листья мяты перечной измельчают до размера 7 мм, отмеривают 1240 мл воды очищенной. Сырье настаивают на водяной бане в течение 25 минут, затем охлаждают в течение 55 минут и процеживают в мерный цилиндр через двойной слой марли, сырье отжимают, при необходимости объем извлечения доводят до 1000 мл. Фильтруют во флакон темного стекла. На флаконах должны быть этикетки: «Хранить в прохладном месте», «Перед употреблением взбалтывать», «Внутреннее», «Хранить в недоступном для детей месте».

ППК лицевая сторона:

Aq.pur. 1240 ml; (акв пур 1240мл)

Infusi foliorum Menthae piperitae 100,0 (инфузи фолиорум ментэ пиперитэ 100,0) 1000ml №1

5. Классификация спроса, генератор спроса, факторы, оказывающие наибольшее влияние на спрос. Порядок формирования ассортимента ЛП и ТАА для вновь открываемой АО, методы исследования ассортимента - для действующей АО.

Спрос – подкрепленное денежной возможностью желание и намерение потребителя приобрести данный товар.

Индивидуальный (платёжеспособная потребность отдельного покупателя - корзина), рыночный (суммарный спрос индивидуальных покупателей), агрегированный/совокупный (на уровне федерального рынка (формирующийся всеми участниками рынка и представляет реальный объём товаров и услуг, которые готовы купить потребители)

По формам образования: Сложившийся - соответствует уверенному признанному положению товаров на рынке (на ЛП, которые длительное время на рынке); Формирующийся – складывается на начальной стадии выхода товара на рынок (новый ЛП); Сезонный; Негативный – активное непринятие товара потребителями в случае

сомнения относительной его полезности (для ЛП – недостаточной эффективности, наличие побочных эффектов). Спрос в динамике: Растущий или интенсивный (Т>1); Стабилизировавшийся (Т=1); Угасающий (Т<1)

Удовлетворённый (реализованный, платёжеспособный); Неудовлетворённый (неплатежеспособный, дефектура)

ФАКТОРЫ СПРОСА (детерминанты спроса) – факторы, влияющие на величину спроса. Основным детерминантом является цена товара, влияющая на спрос в соответствии с законом спроса. НЕЦЕНОВЫЕ ФАКТОРЫ СПРОСА – факторы, влияющие на величину спроса, и не связанные с ценой товара. При изменении неценовых факторов изменяется величина спроса при заданных величинах цены (смещение кривой спроса).

К неценовым факторам относят: Доходы потребителей. При увеличении доходов потребителей спрос обычно увеличивается. Вкусы, предпочтения, мода. Количество и структура потребителей. Миграции, естественный прирост населения. Цены заменителей(товары-субституты) – увеличение цен на аналог снижает спрос. Изменение цен на сопряжённые товары (товары комплименты) (антибиотики и пребиотики) – увеличение цены на 1 товар ведёт к снижению спроса на другой. Изменение спектра использования товара(добавочных показаний, потребительных свойтв)

Ценовые факторы спроса: Заменяемость (чем больше воспроизведённых ЛП, тем эластичнее спрос), Удельный вес в бюджете потребителя (чем больше доля расходов на ЛП в бюджете пациента, тем эластичнее спрос), Мера необходимости товара (чем больше необходимость, тем менее эластичен спрос (ЖНВЛП); Фактор времени (чем дольше товарная единица на рынке, тем более эластичен спрос (подбор замены); Характер потребителей (пациенты, здоровые люди)

Для вновь открываемой организации: Исследовать проходимость, Изучить окружение (наличие остановок общественного транспорта, торговых центров, наличие других аптек).

Для действующей АО:

АВС-анализ: (А. Товары, продажа которых приносит магазину 80% выручки. В. Товары, продажа которых приносит магазину 15% выручки. С. Товары, продажа которых приносит магазину 5% выручки. D. Товары, которые привозятся исключительно под заказ. F. Новые товары или абсолютно неликвидные товары).

ХYZ – анализ (Группа Х. Товары, спрос на которые стабилен. Коэффициент вариации таких товаров составляет до 10%. Группа Y. Товары, колебания спроса на которые слегка колеблется. Коэффициент вариации таких товаров составляет от 10% до 25%. Группа Z. Товары, спрос на который спрогнозировать практически невозможно. Коэффициент вариации таких товаров составляет более 25%).

Мотивация сотрудников повышает продажи, товарооборот и прибыль, увеличение доп. продаж.

6. Какими должны быть профессиональные действия фармацевтического работника при возникновении в аптеке неудовлетворенного спроса на товар (Кордарон для инъекций)?

Амиодарон не входит в минимальный ассортимент АО (приказ №2406-р). Неудовлетворенный спрос фиксируется в «Журнале учета дефектуры». В случае отсутствия в аптеке препарата, специалист вправе провести замену в рамках МНН (Амиокордин, Амиодарон-АКРИ, Амиодарон Сандоз). В случае отсутствия синонимичной замены, узнать в какой ближайшей АО есть Кордарон и направить пациента туда.