1.4 Борьба с преждевременным старением
Все ключевые признаки старения можно разделить на три группы: основные признаки, антагонистические признаки и интегративные признаки (рисунок.1).
Рисунок 1. – Функциональные взаимосвязи между признаками старения
Общей характеристикой основных признаков является то, что они однозначно негативные. Это повреждение ДНК, включая хромосомальные анеуплоидии; мутации митохондриальной ДНК; укорочение теломер, эпигенетический сдвиг и дефектный протеостаз.
В отличие от основных признаков, антагонистические вызывают разные эффекты в зависимости от интенсивности проявления. В небольшом количестве они оказывают благоприятное воздействие, но в большом они становятся вредными. К ним относится сенесценция, которая защищает организм от рака, но которая в избытке ускоряет старение.
Подобным образом активные формы кислорода (АФК) опосредуют клеточный сигналинг и выживание, но при длительном превышении порога концентрации могут вызывать клеточные повреждения; также оптимальное распознавание питательных веществ и оптимальный анаболизм бесспорно необходимы для выживания, но их длительное пребывание в состоянии высокой активности может перерасти в патологию.
Эти ключевые признаки могут рассматриваться в качестве защиты организма от повреждения или недостатка питательных веществ. Но когда они находятся в состоянии хронической активности, то больше не выполняют свою функцию, а провоцируют дальнейшее повреждение.
Третья категория включает интегративные признаки – истощение стволовых клеток и нарушение межклеточной коммуникации – которые напрямую влияют на клеточный гомеостаз и функцию. Несмотря на взаимосвязанность между всеми ключевыми признаками, можно выстроить определенную иерархию (см. рисунок 2).
Основные признаки могут быть триггерами, чьи негативные эффекты со временем накапливаются. Антагонистические признаки, являющиеся в принципе полезными, становятся вредными под влиянием основных признаков. Наконец, интегративные признаки проявляются, когда накопившиеся повреждения, вызванные основными и антагонистическими признаками, не могут быть компенсированы механизмами тканевого гомеостаза.
Так как при старении ключевые признаки проявляются совместно и тесно связаны, то понимание причинно-следственной связи между ними является важным вопросом для дальнейших исследований.
Определение ключевых признаков старения может помочь:
1) построить основные принципы будущих исследований молекулярных механизмов старения и
2) создать терапевтические методики, которые позволят увеличить продолжительность здоровой жизни человека (рисунок 2).
Рисунок 2. – Меры, которые могут способствовать продлению жизни человека (Изображены все девять признаков старения, а также возможные стратегии терапии, которые прошли экспериментальное подтверждение на мышах)
Однако впереди еще много не отвеченных вопросов в отношении понимания этого комплексного биологического процесса. Быстрое развитие технологий секвенирования нового поколения может оказать большое влияние на исследование старения, облегчая изучение генетических и эпигенетических изменений, специфично накапливающихся в клетках стареющего организма. Эти технологии уже используются для определения полногеномного сиквенса долгоживущих индивидуумов, чтобы провести сравнительные геномные исследования между коротко- и долгоживущими линиями и видами животных, и чтобы проанализировать возрастзависимые эпигенетические изменения в мельчайших деталях.
Необходимы параллельные исследования in vivo с моделями мутантных животных с приобретением или потерей функции, которые позволят выйти за рамки коррелятивного анализа, и получить доказательства подкрепляющие роль ключевых факторов в процессе старения. Кроме того, чтобы понять причинно-следственную связь между процессами, которые сопровождают старение, и процессами, которые к нему ведут, требуется описание характера индивидуальных ключевых признаков с использованием подходов системной биологии.
В дополнение к вышесказанному, молекулярный анализ взаимодействия генома и среды поможет идентифицировать мишени для лекарств, увеличивающих продолжительность жизни. Более тщательно продуманные подходы помогут окончательно разрешить имеющиеся вопросы. Комбинирование этих подходов позволит детально понять механизмы, лежащие в основе ключевых признаков старения, и поможет разработать основные принципы терапии, направленной на увеличение продолжительности здоровой жизни и долголетия человека.