37. Центральные холинобло­каторы. Препараты. Фармакологические эффекты. Особые показания и противопока­зания к применению. Сравнительная характеристика.

М, Н-Холиноблокаторы

- Циклодол (ромпаркин) - применяют при лечении паркинсонизма, экстрапирамидных нарушений вызванных нейролептиками, спастических параличей и при парезах пирамидного характера. Оказывает сильное центральное Н-холинолитическое действие, и некоторое периферическое М-холинолитическое действие. - Норакин по химическому строению и фармакологической активности близок циклодолу. - Тропацин по строению и фармакологической активности близок к атропину, но более активно влияет на холинорецепторы подкорковых двигательных структур, оказывает и периферическое спазмолитическое действие. Применяют не только в неврологии для лечения болезни Паркинсона, но и в других клиниках по тем же показаниям, что и некоторые синтетические холинолитики.

- Амизил (бенактизин) обладает разносторонней фармакологической активностью, оказывает умеренное транквилизирующее, спазмолитическое, противогистаминное, антисератониновое и местноанестезирующее действие. Влияние на ЦНС выражается в угнетении судорожного и токсического действия антихолинестеразных веществ и холиномиметиков, усилении эффектов успокаивающих и снотворных средств, угнетает кашлевой рефлекс. В качестве транквилизатора в настоящее время не назначается. Как центральное холинолитическое средство он эффективен при паркинсонизме и других экстрапирамидных расстройствах. Особенно хороший эффект наблюдается, в случае если в клинической картине присутствует тревожный компонент. При передозировки наблюдается двигательное и психическое возбуждение, судороги, галлюцинаторные явления.

- Метамизин

38. Вещества, блокирующие Н-холинореактивные системы. Ганглиоблокато­ры. Классификация и механизм действия. Сравнительная характеристика. Основные фармакологические эффек­ты. Показания к применению. Побочные эффекты.

- Ганглиоблокаторы - Миорелаксанты

Классификация ганглиоблокаторов
Моночетвертичные NH4 основания: - кватерон - имехин	Симметричные и несимметричные бисчетвертичные NH4 основания:- бензогексоний - пентамин - гигроний - камфоний	Третичные амины - пирилен - пахикарпин - темехин	Вторичные амины: - сферофизин - нанофин

- Арфонад, в котором атом азота замещен серой

По продолжительности действия 1. Короткодействующие: гигроний, имехин, арфонад. 2. Длительного действия: пахикарип, пирилен и др. У всех четвертичных аммониевых соединений атом азота имеет положительный заряд. В силу этого данные соединения хуже проникают через гистогематические барьеры, чем электронейтральные соединения. По этой же причине четвертичные амины назначаются парентерально

Механизм действия. За счет катионной группировки они взаимодействуют с анионным пунктом холинорецептора и, тем самым, препятствуют взаимодействию с ацетилхолином, т.е. конкурентный антагонизм. Некоторые ганглиоблокаторы (гексоний, пирилен), участки мембраны, образующие ионные каналы. Тем самым они нарушают транспорт ионов через мембраны и препятствуют сдвигу потенциала. В результате этого, на постсинаптической мембране не возникает постсинаптический потенциал

Фармакологические эффекты Большинство фармакологических эффектов являются следствием «фармакологической денервации» во многом завися от исходного тонуса обоих отделов вегетативной нервной системы. Блокируя парасимпатические ганглии: снижают продукцию слюнных желез, снижают продукцию пищеварительных желез, снижают продукцию бронхиальных желез, вызывают расслабление гладкой мускулатуры ЖКТ, вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, вызывают расслабление гладкой мускулатуры мочевыводящих путей.

Фармакодинамика Снижение АД. По своему характеру оно является ортостатическим, т.е. гипотония выражена сильнее при вертикальном положении тела. Уменьшение выброса катехоламинов из ; увеличение почечного кровотока при почечной гипертонии. Общее периферическое сопротивление сосудов снижается, но действие может быть различным: - кожные, коронарные и почечные сосуды расширяются, - тонус сосудов поперечно-полосатых мыщц почти не меняется - кровоснабжение головного мозга и чревной области уменьшается. Венозные сосуды расширяют. Причиной такой мозаичности в действии на сосуды следует считать неодинаковую значимость в регуляции их тонуса нервных механизмов различных отделов вегетативной системы. Изменяют гемодинамику отдельных сосудистых областей, вызывая региональное перераспределение крови. Увеличивают кровенаполнение и усиливают кровоток в конечностях, а кровоснабжение внутренних органов уменьшается. Ритм сердечных сокращений под влиянием не меняется. Ударный и минутный объем под их влиянием снижается за счет уменьшения венозного притока. При ССН повышают ударный объем Усиливают тонус и сократительную активность миометрия, что обусловлено блокадой нижнего мезентериального ганглия и снятия тормозного адренергического влияния на матку, а также непосредственным действием на миометрий и стимуляцией задней доли гипофиза

Применение: лечения язвенной болезни желудка и 12-пк, гиперацидных гастритов, спастических колитов, так как они снижают секрецию всех пищеварительных желез, уменьшают тонус и моторику мышц ЖКТ. Лечения заболеваний, характеризующихся расстройством периферического кровообращения: облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно, акроцианоз, спазм центральной артерии сетчатки и т.д. Снижают давление в сосудах легких и эффективны при остром отеке легких и мозга Для систематического лечения гипертонической болезни не применяются, тк они действуют неизбирательно, к ним быстро развивается привыкание, наблюдается ряд нежелательных эффектов. Однако для купирования применяются достаточно успешно В хирургической практике применяются в составе литических смесей, вводимых перед операцией. Эта комбинация основана на концепции «тлеющего огонька». Согласно этой концепции, организм легче переносит хирургическое вмешательство в условиях сниженной общей реактивности, которая зависит от адаптационно-трофической функции САС. Снижение активности этой системы под действием способствует снижению общей реактивности. Снижают обменные процессы, в том числе снижение потребления кислорода, улучшение микроциркуляции, повышение устойчивости организма к операционной агрессии.

В анестезиологической и реанимационной практике применяют для проведения «управляемой гипотонии» т.е. искусственного снижения АД до определенного значения и удержания этого уровня в течение необходимого времени, а по истечении его быстрого восстановления исходного уровня. С этой целью применяют ганглиоблокаторы короткого действия (арфонад, гигроний, имехин). Вводят их в этом случае путем в/в капельной инфузии. За счет перераспределения крови, снижения кровенаполнения внутренних органов, перераспределения крови из малого круга кровообращения в большой, постуральной ишемии, создаются оптимальные условия для операций на крупных сосудах, паренхиматозных органах , нейрохирургических вмешательств.

Ганглиоблокаторы (пахикарпин) могут применяться для стимуляции родовой деятельности. Отличительной особенности является то, что они снижают АД. В связи с этим они нашли применение при стимуляции родов у рожениц с гипертензией, сопутствующей токсикозам беременности.

Побочное действие: ортостатический коллапс, что связано с угнетением рефлекторных механизмов регуляции постоянного уровня АД. Для предупреждения ортостатического коллапса и связанного с этим обморока больным рекомендуют лежать в течение 2 - 3 часов после инъекции препарата; общая слабость; головокружение, учащение пульса, сухость во рту, расширение зрачков, инъекции сосудов склеры, повышение внутриглазного давления, при введении больших доз или длительном применении возможны атония мочевого пузыря с анурией, атония кишечника до паралитической непроходимости.

39. Вещества, блокирующие Н-холинореактивные системы. Миорелаксанты. Классификация. Меха­низм действия. Фармакологические эффекты. Клиническое применение. Воз­можные осложнения. Антагонисты миорелаксантов.

Недеполяризующие/ антидеполяризущие мышечные релаксанты: - конкурентного действия: d-тубокурарин, диплацин, панкуроний, пипекуроний и др. - неконкурентного действия: престонал;

Деполяризующие миорелаксанты - дитилин

В-ва смешанного типа действия: - диоксоний

Механизм действия - наличие в их структуре двух или одной четвертичной NH4+ группировки, т.е. положительно заряженные атомы азота. За счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами Н-холинорецепторов мышцы. Существенным является расстояние между катионными головками порядка 14A, что соответствует расстоянию между анионными центрами соседних рецепторов.

Недеполяризующие Тубокурарин и др миорелаксанты взаимодействуют не только с Н-холинорецептарами, но и с ионными каналами, блокируя движение ионов в фазу деполяризации или, препятствуют конформоционным изменениям мембраны. Результатом действия является блокада рецепторов, стабилизация постсинаптической мембраны и препятствие деполяризующему действию АХ. После их введения развивается типичный вялый паралич скелетных мышц. Могут быть двух типов - конкурентного и неконкурентного типа. Если на фоне действия этих веществ повысить концентрацию АХ в синаптическом пространстве, то произойдет снятие нервно-мышечного блока за счет вытеснения АХ миорелаксанта из связи с рецептором. Если вторично повысить уровень миорелаксанта, то опять наступит блок. К неконкурентным антидеполяризующим миорелаксантам относится престонал. Он блокирует ацетилхолиновую деполяризацию в нервно-мышечном синапсе, но его действие не устраняется повышением концентрации АХ. Это объясняется тем, что АХ и престонал взаимодействуют с разными, но взаимосвязанными участками рецептора, или тем, что престонал вызывает конформационные изменения молекулы рецептора и делает невозможным адекватное взаимодействие рецептора и медиатора в нервно-мышечной передачи и релаксацией мышц.

Деполяризующие Дитилин - удвоенная молекула АХ, взаимодействует катионными головками с анионными пунктами соседних рецепторов, а атомами кислорода эфирной связи или карбоксильной группы с одним или двумя эстерофильными пунктами. В результате развивается деполяризация мембраны, как и в случае с АХ Практически не гидролизируется ацетилхолинэстеразой, основной путь гидролиза протекает при участии бутирилхолинэстеразы, распадается до холина и уксусной кислоты. В результате длительной деполяризации наступает десенситизация рецепторов к эндогенному АХ. В основе снижения чувствительности лежат: временное изменение пространственной конфигурации холинорецептора или нарушение локальной концентрации ионов в мионевральном синапсе или сочетание этих факторов. В результате длительной деполяризации происходит потеря клеткой большего количества ионов К+и нарушение функции К+-Nа+-АТФазы. Возможно блокируют некоторые ионофоры постсинаптической мембраны. Введение АХ в мионевральный синапс не восстанавливает проводимость, а введение антихолинэстеразных средств пролонгирует миопаралитическое действие дитилин Последовательность выключения мышц: блокируют нервно-мышечные синапсы лица и шеи, затем конечностей и туловища, далее дыхательные мышцы и в последнюю очередь диафрагму.

Продолжительность действия - Короткого действия (5-10 мин.): Дитилин и диадоний (недеполяризующий миорелаксант). - Cредняя продолжительности действия (25-30 мин.): тубокурарин, панкуроний, пипекуроний и т.д. - Длительное действие оказывает карболоний (имбретил).

Широта миопаралитического действия / коэффициент безопасности определяется диапазоном между дозами, в которых вещества вызывают релаксацию мышц туловища, и дозами, в которых они парализуют дыхательные мышцы и вызывают апноэ. Имеются препараты как с малой широтой миопаралитического действия (тубокурарин, панкуроний, пипекуроний), так и с относительно большой (диплацин, циклобутоний)..

Побочные эффекты: дитилин - характерны неблагоприятные эффекты, обусловленные механизмом их действия. Деполяризация субсинаптической мембраны и микротравмы мышечных волокон в период фасцикуляции приводят к выходу ионов калия из скелетных мышц. При этом концентрация К+в плазме крови повышается. Это может быть причиной сердечных аритмий. В послеопреционном периоде возникают мышечные боли, как следствие фасцикуляции и повреждения мышц; повышает внутриглазное давление. В случае генетически аномальной псевдохолинэстеразы возможно длительное апноэ. Недеполяризующие миорелаксанты: тубокурарин - гипотензию и бронхоспазм; анатруксоний циклобутоний и диадоний -тахикардию и снижение АД; панкуроний - тахикардию и повышение и АД

Антагонисты миорелаксантов 1. Средства препятстствующие гидролизу эндогенного АХ - антихолинэстеразные средства: прозерин, галантамин, пиридостигмин, эдрофоний; 2. Средства, способствующие освобождению АХ из окончаний двигательных нервов: пимадин (4-аминопиридин). Принцип действия заключается в повышении концентрации АХ в синаптической щели, конкурирующего с миорелаксантами за холинорецептор, что и способствует восстановлению нервно-мышечной передачи. Эффект зависит от адекватной работы пресинаптического механизма высвобождения АХ - может тормозиться целым рядом факторов, включая высокое содержание внеклеточного Mg++ или низкий уровень внеклеточного Ca++ Пимадин усиливает вызванное высвобождение АХ путем блокирования каналов для K+в окончаниях двигательных нервов. Это приводит к открыванию каналов для Na+ и способствует поступлению Ca++ в нервные окончания, что облегчает Ca++-зависимое высвобождение АХ