Гематотоксичность
•Наиболее характерна для пиразолидинов и пиразолонов. Самые грозные осложнения при их применении – апластическая анемия и агранулоцитоз.
Коагулопатия
•НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени. В результате могут развиваться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта.
Гепатотоксичность
•Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях – желтуха, гепатит.
Реакции гиперчувствительности (аллергия)
•Сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит. Кожные проявления чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пиразолидинов.
Бронхоспазм
•Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и, чаще, при приеме аспирина. Его
причинами могут быть аллергические механизмы, а также торможение синтеза ПГ-Е2, который является эндогенным бронходилататором.
Пролонгация беременности и замедление родов
• Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е2 и ПГ-F2a) стимулируют миометрий.
53 Business Use Only
Подавление ЦОГ-2: механизмы действия на ССС
В отличие от ацетилсалициловой кислоты (АСК), большинство НПВП повышают риск развития нежелательных явлений (НЯ) со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе гипертензии, инфаркта миокарда, инсульта и сердечной недостаточности.
Сердечно-сосудистый риск, по-видимому, связан с подавлением ЦОГ-2–опосредованной продукции PGI2:
Агрегация |
|
|
ЦОГ-1 |
тромбоцитов |
|
|
|
Вазоконстрикция |
TXA2 |
|
АСК |
НПВП |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
• Антитромбоцитарные эффекты АСК |
|
|
|
опосредуются необратимым |
ЦОГ-2 |
|
|
подавлением ЦОГ-1 -> уменьшением |
PGI2 |
|
продукции TxA2 и TxA2-зависимой |
|
|
|
активации тромбоцитов |
|
|
|
|
|
Кардиопротективная роль в |
• Для большинства традиционных |
||
кровеносной системе, способствование |
НПВП и коксибов, ЦОГ-1 подавление |
||
вазодилатации, предотвращение |
является лишь транзиторным и |
||
активации тромбоцитов и клеточной |
недостаточным для подавления |
||
адгезии. |
|
|
продукции тромбоксанов |
Brune, K. и P. Patrignani (2015). J Pain Res 8: 105-118.
54
Как НПВП повышают АД?
Арахидоновая кислота
НПВП 
COX
|
|
|
PGs‡ (PGE2 and PGI2) |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Увеличение |
||
|
Уменьшение |
|
Повышение антидиуретического |
|||||||
|
|
|
реабсорбции Na и |
|||||||
|
почечного кровотока |
|
гормона |
|
|
|||||
|
|
|
|
хлоридов |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Уменьшение клубочковой |
|
|
|
|
Увеличение задержки |
||||
|
фильтрации |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
солей и жидкости |
||||
|
Увеличение реабсорбции |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
натрия проксимальными |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Повышение АД |
|
||||
|
канальцами |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Macfarlane, et al. Am Fam Physician. 1995;51:849-856.
Ингибиторы ЦОГ-2 смещают равновесие в сторону преобладания гемокоагуляции, что провоцирует сердечно-сосудистые осложнения ¹’²
Тромбоци |
|
|
|
|
|
|
Арахидоновая кислота |
|
Эндотели |
||
т ЦОГ-1 |
|
|
й ЦОГ-2 |
||
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
Тромбоксан TxA2 |
Селективные ЦОГ-2 |
||||
|
|||||
|
ингибиторы |
|
|
|
|
Активация системы |
|
Х |
|
||
гемостаза |
|
|
|
|
|
|
|
Простациклин PGI2 |
|||
|
|
||||
|
|
|
Х |
||
|
|
Активация системы |
|||
|
|
тромболизиса |
|||
|
|
|
|
|
|
1 Fitzgerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med. 2004 Oct 21;351(17):1709-11
2 Fitzgerald GA. Et al. COX-2 inhibitors and the cardiovascular system.Clin Exp Rheumatol. 2001 Nov-Dec;19(6 Suppl 25):31-6.
Риск развития ОИМ при приеме НПВП случай-контроль в общей популяции*
Относительный риск развития острого инфаркта миокарда при приеме различных НПВП ( ОШ)*
2.21
1.69
1.35
1.11
Эторикоксиб |
Нимесулид |
Диклофенак |
Кетопрофен |
(95% доверительный интервал)
Общая выборка исследования : 33 309 случаев Группа контроль – 138 949*
*Адаптировано: Исследование : НПВС и риск развития впервые возникшего инфаркта миокарда на фоне приема НПВС( случай-контроль в общей популяции)*/ Arja Helin-Salmivaara et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case–control study from Finland. European Heart Journal (2006) 27, 1657–1663
Связь между применением НПВП и риском госпитализации по причине СН
Arfe A. et al. BMJ, 2016, 354, i 4857
Статистически более высокий риск СН наблюдался при текущем использовании кеторолака, эторикоксиба, индометацина, рофекоксиба, пироксикама, диклофенака, ибупрофена, напроксена.
Негативное влияние отдельных НПВП на риск развития СН различается, что зависит от длительности и степени подавления агрегации тромбоцитов, степени повышения артериального давления и возможных уникальных
свойств молекул
Большинство пациентов с хронической болью доверяют врачу и следуют рекомендациям при назначении НПВП
Действия пациентов после назначения НПВП1
Не проверяют информацию от врача |
76 |
|
|
||
Обсуждают рекомендации с |
|
|
родственниками/друзьями |
9 |
|
Проверяют рекомендации на сайте |
|
|
фармкомпании |
8 |
|
Проверяют рекомендации в |
|
|
специализированных печатных |
2 |
|
изданиях |
|
|
Проверяют рекомендации при помощи |
2 |
|
онлайн консультации с другим врачом |
||
|
||
Обсуждают рекомендации в |
2 |
|
специализированных интернет |
||
форумах/блогах и т.д. |
|
Другое |
3 |
|
1- Данные в %. Каждый пациент мог дать несколько вариантов ответов. Результаты опроса 144 пациентов, с хроническим болевым синдромом, которым был назначен НПВП на приеме по поводу болевого эпизода, 2018 г. Данные компании Сандоз
82% пациентов оценили доверие к врачу на 5 баллов по 5 шкале2
2- Результаты опроса 317 пациентов с хроническим болевым синдромом, получающих НПВП, 2018 г. Данные компании Сандоз
Алгоритм лечения боли ( ВОЗ)
Парацетамол , НПВП
• Парацетамол,
метамизол
• НПВС :
ацетилсалициловая
кислота,
диклофенак,
ибупрофен,
кетопрофен,
напроксен
•коксибы..
•НПВС +
парацетамол
опиоидыСлабые |
• Кодеин, Трамадол |
опиоидыСильные |
|
|
• Фентанил, |
||
|
• Опиоид + НПВС+ |
|
Бупренорфин, |
|
|
Морфин |
|
|
парацетамол |
|
|
+/- Неопиодные препараты, Адьювантная терапия/анальгетики
1.Адаптировано по данным :
Боль. Практическое руководство для врачей / под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина. М.: РАМН, 2012.
Стратегия выбора НПВП
Прогнозируемая оценка наступления эффекта НПВП: быстрота, длительность
Клиническая эффективность при разных показаниях
Профиль безопасности
Эффективность и безопасность НПВП. Мета-анализы 2015 и 2017 гг.1,2
Наиболее эффективны диклофенак 150 мг/сут и эторикоксиб 60 мг/сут
Наиболее эффективны диклофенак 150 мг/сут и эторикоксиб 60 мг/сут. Наименьшее число выбытий пациентов и осложнений со стороны ЖКТ в группе эторикоксиба
1-Bruno R da Costa et al. Effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain in knee and hip osteoarthritis: a network meta-analysis, The Lancet, Volume 390, Issue 10090, 2017, Pages e21-e33, ISSN 0140-6736, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31744-0
2-van Walsem et al. Arthritis Research & Therapy (2015) 17:66