3 курс / Вакцинология / Вакцина 1

Требования, предъявляемые к вакцинам

безопасность (не должны быть причиной заболевания или смерти);

протективность (должны защищать против заболевания, вызываемого

«диким» штаммом патогена);

создание устойчивого поствакцинального иммунитета (защитный эффект должен сохраняться в течение нескольких лет);

достаточная стабильность (невозможность ухудшения свойств вакцины при транспортировке и хранении в условиях прививочного пункта);

легкость применения (возможность введения в организм способом,

исключающим парентеральные манипуляции, например, нанесением на

слизистые оболочки);

относительно низкая цена вакцины.

4. ОСНОВНЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ

ПОСТВАКЦИНАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА

После первого введения вакцины (первичной иммунизации)

формируется грунд-иммунитет, который составляет основу

поствакцинального иммунитета. Первичная иммунизация в зависимости от характера вводимого вакцинного препарата может включать в себя одно введение вакцины (V1) или несколько (V1, V2, V3). Для иммунопрофилактики кори, эпидемического паротита, краснухи вакцинация

может ограничиться однократной вакцинацией. Это связано с высокой

иммуногенностью этих живых вакцин и особенностями формирования

поствакцинального иммунитета к данным возбудителям. Однако в большинстве случаев требуется многократная иммунизация (полиомиелит,

коклюш, дифтерия, столбняк, вирусный гепатит В и др.). Кратность

вакцинации показывает, сколько раз необходимо ввести вакцину для

сформированного в результате первичной вакцинации, обычно через несколько лет проводят ревакцинации (R1, R2 и т.д.), называемые также

бустер-иммунизацией.

Фазы формирования поствакцинального иммунитета

- латентная – развивается после введения вакцины и длится 4-5 дней до появления специфических антител (IgM) и цитотоксических Т-лимфоцитов,

несущих антигенспецифический TCR-рецептор к антигенам вакцины;

-нарастания иммунитета – характеризуется накоплением специфических антител и цитотоксических лимфоцитов в течение 2-4 недель; начиная с 3-й

недели, происходит переключение синтеза антител с IgM на IgG, которые составляют основу противоинфекционной защиты;

-снижения иммунитета - происходит сначала быстро, затем медленно – в

течение нескольких лет или десятилетий. Уровень специфических IgM, IgA

падает быстрее, чем IgG. Чем скорее снижается иммунитет, тем

чаще нужно вводить бустерные дозы вакцины.

При бустер-иммунизации практически сразу наблюдается преобладание специфических IgG и IgA, увеличивается напряженность и длительность гуморального и клеточного иммунного ответа. При этом доза антигена,

необходимая для достижения оптимального уровня иммунитета, может быть гораздо меньше той, которая использовалась при первичном введении.

Для создания эффективного поствакцинального иммунитета необходимо соблюдать сформулированные советским иммунофизиологом П.Ф. Здродовским (1950 г.) законы успешной иммунизации: оптимальной дозы вакцины, оптимального интервала между введениями вакцины,

оптимальной кратности введения вакцины. Эти законы легли в основу создания календаря профилактических прививок и на протяжении десятилетий успешно определяют тактику вакцинации.

Доза вакцины, вводимая в организм, должна быть оптимальной для создания напряженного поствакцинального иммунитета. При введении слишком малой или большой дозы иммунитет не сформируется. Интервалы

между введениями доз вакцины должны быть строго лимитированы,

составляя в среднем 1-1,5 месяца. Этот интервал необходим для

восстановления реактивности иммунной системы в фазу снижения

иммунитета, проявляющуюся угнетением или прекращением продукции антител. Уменьшение интервала между введениями вакцины недопустимо,

так как в этом случае иммуноген во введенной вакцине может быть нейтрализован антителами, накопившимися после предыдущей вакцинации.

Увеличение интервала между введениями препарата не желательно, так как не позволяет сформировать достаточный уровень поствакцинального иммунитета. Это может привести к снижению иммунной прослойки среди населения, т.е. вакцинированные могут заболеть прежде, чем будет проведена бустер-иммунизация. Если при проведении курса вакцинации очередная доза

вакцины по каким-либо причинам пропущена, прибегают к тактике

«догоняющей» вакцинации: по возможности вводят очередную дозу препарата. Для каждого вакцинного препарата характерна определенная кратность введения. Так, живые вакцины, являющиеся наиболее иммуногенными, достаточно вводить один раз с последующими ревакцинациями через несколько лет. Другие виды вакцин (генно-

инженерные, ассоциированные) вводят несколько раз с обязательным проведением последующих ревакцинаций.

Следует отметить, что на развитие поствакцинального иммунитета влияют не только свойства самой вакцины (наличие иммуногенов,

адъювантов, доза, интервал, кратность введения и др.), но и индивидуальные особенности прививаемых:

индивидуальная иммунореактивность, определяемая генотипом: в

популяции есть высоко реагирующие индивидуумы (≈20 %), умеренно реагирующие (≈50–70 %), ареактивные (≈10 %);

наличие любого вида иммунодефицитного состояния (первичного,

вторичного, физиологического);

наличие противопоказаний.

6. ЭТАПЫ ПРОИЗВОДСТВА ВАКЦИН

Основные этапы производства вирусных вакцин

1.Выращивание вирусных штаммов: субстратами для выращивания вирусных штаммов при производстве вакцин могут быть куриные эмбрионы, перепелиные эмбриональные фибробласты, первичные клеточные культуры (куриные эмбриональные фибробласты, клетки почек сирийских хомячков), перевиваемые клеточные культуры

(MDCK, Vero, MRC-5, BHK, 293);

2.Первичная очистка для удаления клеточного дебриса проводится методами ультрацентрифугирования и диафильтрации;

3.Инактивация: используются ультрафиолет, формалин, бета-

пропиолактон;

4.В случае приготовления расщепленных или субъединичных вакцин полупродукт подвергают действию детергента с целью разрушить вирусные частицы, а затем выделяют специфические антигены тонкой хроматографией;

5.Введение человеческого сывороточного альбумина для стабилизации полученного вещества;

6.Введение криопротекторов (в лиофилизатах): сахароза,

поливинилпирролидон, желатин;

7.Оценка безопасности.

Основные этапы производства бактериальных вакцин

1.Культивирование на питательных средах и очистка штаммов бактерий;

2.Инактивация биомассы;

3.Для субъединичных вакцин клетки микробов дезинтегрируют, и

осаждают антигены с последующим их хроматографическим

выделением; для конъюгированных вакцин полученные при

предыдущей обработке антигены (как правило, полисахаридные)

сближают с белком-носителем (конъюгация);

4.Оценка безопасности

7.КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ ВАКЦИН

ВРоссии функции национального органа контроля безопасности вакцин осуществляет ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России.

Система оценки безопасности вакцин

(включает 5 уровней контроля)

1-й уровень - испытание новых вакцин разработчиком и национальным органом контроля путем проведения экспертизы нормативной документации и лабораторного контроля качества, а также исследование вакцин на их безопасность (доклинический и клинический этапы).

Доклинический этап включает процесс тщательного и всестороннего изучения препарата на экспериментальном уровне, в результате которого подтверждается максимальная безопасность при использовании вакцин для людей.

Клинический этап испытания вакцин предполагает проверку их безопасности сначала на взрослых, затем на детях при информированном согласии этих лиц. По их результатам решается вопрос о целесообразности применения препарата в практике здравоохранения. На этом этапе получают более полную информацию о дозировке, схеме приема, возможных побочных реакциях или нежелательных явлениях, связанных с приемом препарата, о

противопоказаниях к его применению и т.д. Далее собирают информацию о возможных нежелательных явлениях, связанных с вакцинацией, и влиянии иммунизации на снижение заболеваемости. Таким образом оценивают эффективность испытуемых вакцин. Число добровольцев сначала составляет десятки, а в дальнейшем - сотни и тысячи человек. Длительность наблюдения

составляет в среднем - 1-2 года (но не менее 6 месяцев).

Клинические испытания проводят в соответствии с программой

(протоколом), одобренной Комитетом по этике МЗ РФ. В ней излагаются цели и задачи, методика проведения, объем и сроки исследования,

клинические базы, на которых будет осуществляться работа, а также этические и правовые аспекты.

Для обеспечения безопасности вакцин оценивают не только свойства вакцинного штамма (или другого типа иммуногена), но и других компонентов вакцин (стабилизаторов, консервантов, адъювантов, растворителей, входящих в состав препарата).

Критерии оценки безопасности вакцин

-полнота инактивации токсинов, бактерий, вирусов;

-отсутствие остаточной вирулентности или реверсии вирулентности;

-отсутствие контаминации производственных штаммов;

-наличие генетической стабильности и гомогенности;

-иммунологическая безопасность (отсутствие неблагоприятного воздействия на иммунную систему, которое может стать причиной возникновения

иммунопатологии (иммунодефицитных состояний, аллергии и др.);

-стерильность;

-отсутствие токсичности (острой и хронической);

-отсутствие пирогенности (способности повышать температуру тела).

2-й уровень - контроль вакцин на производстве. Производится контроль безопасности материала (исходное сырье, полуфабрикаты и готовая продукция) на разных стадиях технологического процесса независимыми контрольными лабораториями самих предприятий.

3-й уровень - сертификация серий вакцин, которую проводит ФГБУ

"Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России.

4-й уровень - инспектирование предприятий.

5-й уровень - госконтроль соответствия качества вакцин на местах их

применения.

8. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ПРОВЕДЕНИЯ ВАКЦИНАЦИИ

Для успешного проведения вакцинации необходимо, прежде всего, обеспечить качество вакцинного препарата на этапе производства и при хранении и транспортировке. В соответствии с инструкциями по применению для большинства препаратов соблюдается система «холодовой цепи» на складах, во время транспортировки и в прививочном кабинете. С

помощью холодильных камер, хладоагентов, термоконтейнеров обеспечивается температура в пределах от +2°C до +8°C. Не допускается замораживание адсорбированных препаратов (вакцины против гепатита В,

коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцины, дифтерийно-столбнячного анатоксина и др.), а также растворителя для вакцин при транспортировании

ихранении. Должен быть обеспечен непрерывный мониторинг температуры хранения вакцин с помощью термографов, электронных терморегистраторов

итермоиндикаторов. Максимальный срок хранения вакцин в учреждениях,

где проводят профилактические прививки, составляет 1 мес. В

труднодоступных районах данный срок хранения может быть увеличен до 3

мес. На всех уровнях «холодовой цепи» проводят регистрацию поступления и отправления препаратов с указанием наименования препарата, его количества и серии, контрольного номера, срока годности, даты поступления (отправления), показания термоиндикаторов

(терморегистраторов), Ф.И.О. ответственного работника, осуществляющего регистрацию.

Для сохранения качества вакцины при использовании необходимо проверять:

-наличие этикетки (на русском языке) на флаконе или ампуле;

-соответствие выбранной вакцины назначению врача;

-срок годности вакцины и/или растворителя;

-соответствие выбранного растворителя данной вакцине;

-отсутствие видимых признаков повреждения флакона или ампулы;

-отсутствие видимых признаков загрязнения содержимого флакона или ампулы (наличие посторонних частиц, изменение окраски, мутности и т.

п);

- соответствие внешнего вида вакцины ее описанию в инструкции;

- наличие видимых признаков замораживания для анатоксинов, вакцины против гепатита В и других сорбированных вакцин или для растворителей.

Открытые многодозные флаконы можно использовать только в течение рабочего дня при хранении их в режиме от +2 °C до +8 °C.

Если по какому-либо из перечисленных признаков качество вакцины или растворителя вызывает сомнение, данный препарат использовать запрещается.

С целью обеспечения безопасных условий проведения профилактических прививок осуществляют их в прививочных кабинетах лечебно-профилактических организаций, детских дошкольных образовательных учреждений, медицинских кабинетах учреждений общего,

среднего специального и высшего образования, здравпунктах предприятий и учреждений и других медицинских организаций, имеющих лицензии на проведение иммунопрофилактики, при строгом соблюдении установленных требований. Все манипуляции с вакцинами проводят только здоровые,

специально обученные медицинские работники на специально отведенном столе .

Всвязи с возможностью развития в редких случаях анафилактической реакции привитые должны находиться под медицинским наблюдением в течение 30 минут, а процедурные кабинеты должны быть обеспечены средствами противошоковой терапии.

Вслучае одновременного проведения нескольких прививок (кроме БЦЖ) каждую вакцину вводят отдельными одноразовыми шприцами и

иглами в разные участки тела.

Иммунизацию против туберкулеза и туберкулинодиагностику проводят в отдельном помещении или в специально выделенное время. Не допускается проведение прививок вакциной БЦЖ и вакцины против желтой лихорадки одновременно с другими прививками.

Обязательно наличие средств противошоковой и противоаллергической терапии, а также экстренной профилактики ВИЧ-инфекции.

При отборе пациентов для иммунизации необходимо выявлять лиц с медицинскими противопоказаниями, повышенным риском развития сильных реакций на профилактическую прививку или поствакцинальных осложнений.

Необходимо строго соблюдать технику введения препарата. Вскрытие ампул, растворение лиофилизированных вакцин, парентеральная вакцинация осуществляются в соответствии с инструкцией при строгом соблюдении правил асептики. Место введения вакцины обрабатывается стерильным тампоном, смоченным 70% спиртом. Вакцину вводят в положении пациента лежа или сидя во избежание падения при обморочном состоянии.

ВОЗ считает возможным введение нескольких вакцин в один день только в тех случаях, когда их эффективность и безопасность точно установлены, что отражено в календаре прививок. При этом нельзя смешивать разные вакцины в одном шприце, так как это может привести к снижению их иммуногенности.

Если живые противовирусные вакцины не были введены в один день,

то для предупреждения явления интерференции повторное введение возможно не ранее, чем через месяц. При уменьшении интервала эффективность иммунного ответа на введение второй живой противовирусной вакцины снижается, так как вакцинный штамм нейтрализуется белком интерфероном, синтез которого индуцируется введением первой противовирусной живой вакцины.

В целях максимального снижения риска развития побочных проявлений после иммунизации, особенно серьезных, контролируют все этапы

мероприятий, обеспечивающих проведение вакцинации.

Критерии оценки эффективности вакцинации

Судьбу нового препарата решают три основных фактора:

-возможность снижения заболеваемости и польза от применения вакцины;

-риск развития поствакцинальных осложнений и возможный ущерб от вакцинации;

-стоимость вакцины и экономическая выгода.

Критерий эффективности вакцинации - выработка адекватного иммунного ответа на вакцину при отсутствии сильных ПППИ.

Оценку фактической защищенности населения от «управляемых» инфекций проводят по 3 группам критериев:

-показатели документированной привитости (подсчет % охвата населения прививками),

-уровень иммунологической, или клинической эффективности (способность препарата вызывать иммунный ответ у привитого),

-эпидемиологическая или полевая эффективность (различия в заболеваемости в группе привитых и непривитых лиц).

Одним из направлений оценки эффективности проведенной вакцинации является также оценка качества работы прививочных кабинетов.

Для оценки уровня иммунологической эффективности вакцинации проводят серологический мониторинг - определение в образцах сыворотки вакцинированных людей из «индикаторных» групп титров специфических антител к вакцинным антигенам в зависимости от типа соответствующего возбудителя с помощью серологических реакций: агглютинации (РА),

пассивной гемагглютинации (РПГА), иммуноферментного анализа (ИФА)

торможения гемагглютинации (РТГА), нейтрализации (РН) и др. Эти титры сопоставляют с эмпирически установленными для каждой инфекции

«защитными» титрами. Так, например, серопозитивными (имеющими защитный уровень антител) к возбудителям дифтерии и столбняка считаются