5 курс / Госпитальная терапия / Осенний семестр / Дифференциальная диагностика гипергликемии (часть 2) / СД медикаментозная терапия

1. Ключевые моменты

Ключевые моменты:

Общее лечение диабета для всех пациентов предполагает изменение образа жизни, включая диету и физические упражнения. Регулярный мониторинг уровня глюкозы в крови имеет важное значение для предотвращения осложнений диабета.

Пациентов с сахарным диабетом 1-го типа лечат инсулином, а также им назначают диету и физические упражнения.

Пациентов с сахарным диабетом 2-го типа часто сначала лечат при помощи диеты и физических упражнений. Если эти меры не являются достаточными для гликемического контроля, пациентам могут быть назначены оральные антигипергликемические препараты, инсулин или комбинация этих препаратов.

У некоторых пациентов с сахарным диабетом часто применяются блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II), статины и аспирин, чтобы предотвратить осложнения.

2. Характеристики инсулинов

Инсулин

Аналог инсулина при СД 1 типа должен идеально имитировать функции бета-клеток с использованием 2 типов инсулина для обеспечения базальных и прандиальных потребностей (физиологическая замена); такой подход требует пристального внимания к диете и физическим упражнениям, а также времени приема и дозам инсулина.

Когда инсулин необходим пациентам с СД 2 типа, гликемический контроль часто может быть достигнут при помощи базального инсулина в сочетании с не инсулиновыми антигипергликемическими препаратами, хотя некоторые пациенты могут нуждаться в прандиальном инсулине.

За исключением простого инсулина, который вводится в/в госпитализированным пациентам, инсулин практически всегда вводят

подкожно. В последнее время ингаляционные препараты инсулина также становятся доступными.

Препараты инсулина

В настоящее время большинство препаратов инсулина основано на рекомбинантном человеческом инсулине, что практически исключает частые в прошлом аллергические реакции на препарат, получаемый из животного

сырья. Доступен ряд аналогов. Эти аналоги были созданы путем модификации молекулы человеческого инсулина, которая изменяет скорость поглощения из подкожного депо, длительность и время действия.

Виды инсулинов обычно классифицируют в соответствии с временем начала и длительности действия. Однако, как у одного и того же, так и у разных больных эти параметры различаются в зависимости от таких факторов, как место и техника проведения инъекции, количество подкожного жира, кровоток в месте инъекции.

Начало, пик, продолжительность действия препаратов человеческого инсулина:

Быстродействующие инсулины, включая лиспро и аспарт, всасываются быстро, поскольку перестановка пары аминокислот в составе молекул инсулина препятствует их ассоциации в димеры и полимеры. Эти

препараты часто начинают снижать уровень глюкозы в плазме уже в первые 15 минут после инъекции, но действуют короткое время (<4 ч). Инсулины лучше вводить во время приема пищи для предотвращения

подъема уровня глюкозы в плазме после еды. Ингаляционный простой инсулин является новым быстродействующим инсулином, который принимают во время еды.

Действие простого инсулина немного медленнее в начале (от 30 до 60 мин), чем у лизпро и аспарт, но длительность его действия дольше (от 6 до 8 ч). Это единственная форма инсулина для в/в использования.

Нейтральный протамин Хагедорн (НПХ, или инсулин изофан) имеет среднюю продолжительность действия; начало действия происходит примерно через 2 ч после инъекции, пиковый эффект возникает в течение периода от 4 до 12 ч после инъекции, а продолжительность действия составляет от 18 до 26 ч. Концентрированный простой инсулин по 500 ЕД имеет аналогичный пик и продолжительность действия (пик от 4 до 8 ч, продолжительность от 13 до 24 ч) и может быть дозирован от 2 до 3 раз в день.

Длительно действующий инсулин, инсулин гларгин, инсулин детемир и инсулин гларгин 300 ЕД в отличие от НПХ, обладают беспиковым

эффектом и обеспечивает постоянное снижение гликемии в течение более 24 ч. Инсулин деглудек (еще один инсулин пролонгированного действия) имеет еще большую продолжительность активности, составляющую более 40 ч.

Дозируется ежедневно, и хотя необходимо 3 дня для достижения стабильного состояния, время приема дозы выбирают менее строго.

Комбинации НПХ и инсулина короткого действия и инсулина лизпро и NPL (нейтральный протамин лизпро или модифицированная форма лизпро, действующая подобно НПХ) доступны на рынке в виде заранее приготовленнных смесей. Другие составы включают премиксы NPA (нейтральный протамин аспарт или модифицированные формы аспарта, которые действуют как NPH) с инсулин аспартом и лекарственные формы с предварительно смешанным деглудеком и аспартом.

Многие виды инсулина можно набирать в один шприц для инъекции, исключением являются смеси, выпускаемые производителем.

Смешивание инсулинов может влиять на скорость всасывания инсулина, что делает эффект менее предсказуемым, особенно если смесь приготовлена > чем за 1 ч до инъекции. Инсулин гларгин нельзя смешивать с любым другим видом инсулина.

Вместо флаконов и шприцев в настоящее время часто используют заполненные инсулином шприц-ручки. Инсулин удобнее пользоваться вне дома, а также при плохом зрении или при нарушении мелких движений. Существуют и пружинные устройства, которые могут использоваться больными, боящимися уколов, а также шприцы с крупной шкалой для больных с плохим зрением.

3. Инсулинотерапия

Инсулиновые помпы

Лизпро, аспарт или простой инсулин также могут применяться непрерывно с использованием инсулинового насоса. Непрерывные подкожные инсулин инфузионные насосы могут устранить необходимость в

нескольких ежедневных инъекциях, обеспечивая максимальную гибкость во времени приема пищи, а также существенно снижая переменчивость уровней глюкозы. К недостаткам этого метода относятся высокая стоимость систем, возможность их механических повреждений, прерывающих поступление инсулина, и неудобство ношения наружного прибора.

Безопасность и эффективность использования инсулиновой помпы требуют частого и тщательного самоконтроля гликемии и пристального внимания к работе прибора.

Теперь доступен первый гибрид с автоматической системой доставки инсулина. В системе с обратной связью, или «искусственной поджелудочной железе», используется алгоритм для вычисления и

автоматической доставки доз инсулина через инсулиновый насос на основе

исходных данных от непрерывного мониторинга глюкозы. После утверждения система продолжает запрашивать ввод данных от пользователя для расчета болюсной дозы.

Осложнения инсулинотерапии

Наиболее частым осложнением является

·Гипогликемия

Необычные осложнения включают

·Гипокалиемия

·Местные аллергические реакции

·Генерализованная аллергическая реакция

·Местная атрофия или гипертрофия жировой ткани

·Циркулирующие анти- инсулин-антитела

Гипогликемия является наиболее частым осложнением инсулинотерапии; это осложнение встречается тем чаще, чем больше больной стремится к жесткому контролю гликемии и поддержанию близкого к норме уровня глюкозы в крови. Симптомы легкой или умеренной гипогликемии включают головную боль, потливость, сердцебиения, головокружения, нарушение зрения, возбуждение и спутанность сознания. При более выраженной гипогликемии возникают судороги, и больной теряет сознание. У больных пожилого возраста гипогликемия может сопровождаться афазией или гемипарезом и чаще приводит к инсульту, инфаркту миокарда и внезапной смерти. Больные с длительно существующим сахарным диабетом 1 типа могут не ощущать развития гипогликемии, так как у них отсутствуют симптомы активации автономной нервной системы (неощутимая гипогликемия).

Больным необходимо уметь распознавать симптомы гипогликемии, которые быстро купируются приемом сладкого (сахар, фруктовый сок или глюкоза в таблетках). Обычно достаточно принять 15 г растворенной глюкозы или сахарозы. Через 15 минут после этого больной должен проверить уровень глюкозы в крови, и, если он не составляет > 80 мг/дл (4,4 ммоль/л), принять еще 15 г сахара. У пациентов, которые находятся в бессознательном состоянии или не могут глотать, возможна немедленная коррекция гипогликемии введением 1 мг глюкагона подкожно или внутримышечно или 50% раствора декстрозы в дозе 50 мл внутривенно (25 г) с последующей, в случае необходимости, внутривенной инфузией 5% или 10% раствора декстрозы для поддержания адекватных уровней глюкозы в плазме.

Гипергликемия может следовать за гипогликемией либо потому, что было принято внутрь слишком много сахара, либо потому, что гипогликемия вызвала выброс контррегуляторных гормонов ( глюкагон, адреналин, кортизол, гормон роста). Введение слишком большой

дозы инсулина перед сном может вызвать снижение уровня глюкозы и стимулирование контррегуляторной реакции, что приводит к утренней гипергликемии (феномен Сомоджи). Однако более частой причиной утренней гипергликемии является повышение секреции гормона роста ранним утром (феномен «утренней зари»). В этом случае следует увеличить вечернюю дозу инсулина, вводить длительно действующий препарат или производить вечернюю инъекцию в более позднее время.

Гипокалиемия может быть вызвана перемещением калия из клетки в клетку из-за инсулина, стимулирующим натрий-калиевый насос, но это наблюдается редко. Гипокалиемия чаще развивается у больных в палатах интенсивной терапии, у которым запасы питательных веществ могут быть истощены, и инсулин вводят внутривенно.

Местные аллергические реакции на инъекции отмечаются редко, особенно при использовании препаратов человеческого инсулина, но они все же могут возникать при аллергии на латекс, так как в пробках флаконов для инсулина содержится натуральный резиновый латекс. Эти реакции

проявляются болью и жжением, вслед за которыми развиваются эритема, зуд и уплотнение ткани, сохраняющиеся иногда в течение нескольких дней. Большинство реакций при продолжении инъекций затухают спонтанно через несколько недель и не требуют специального лечения, хотя антигистаминные препараты могут смягчать симптомы.

Генерализованные аллергические реакции на человеческие инсулины встречаются крайне редко, но иногда возникают при

возобновлении инсулинотерапии после ее перерыва. Симптомы появляются через 30 минут –2 ч после инъекции и включают сыпь, отек Квинке, зуд, бронхоспазм и анафилаксию. Зачастую достаточно использовать антигистаминные средства, но может потребоваться адреналин и внутривенное введение глюкокортикоидов. При необходимости продолжения инсулинотерапии в таких условиях проводят кожные пробы с очищенными препаратами инсулина и десенсибилизацию.

Иногда в местах инъекций возникает атрофия или гипертрофия подкожножирового слоя, которую относят на счет иммунной реакции на компоненты препаратов инсулина. В таких случаях может помочь смена мест инъекций.

Циркулирующие антиинсулиновые антитела являются очень редкой причиной инсулинорезистентности. С такой инсулинорезистентностью

иногда удается справиться путем смены препарата инсулина (например, заменив животный препарат человеческим инсулином) или введением глюкокортикоидов.

Схемы инсулинотерапии при сахарном диабете 1-го типа

Схемы варьируют от инъекций смеси инсулинов 2 раза/день (например, раздельных доз инсулинов быстрого и промежуточного действия) до более физиологичных базально-болюсных режимов с многократными инъекциями (например, одна фиксированная [базальная] доза длительно действующего инсулина и переменные [болюсные] дозы быстродействующего препарата при приеме пищи) или

применения инсулиновой помпы. Интенсивная инсулинотерапия (измерение гликемии ≥ 4 раз и ≥ 3 инъекций/день или непрерывная инфузия инсулина ) более эффективно предотвращает диабетическую ретино-, нефро- и нейропатию, чем обычная (1-2 инъекции инсулина/день с мониторингом гликемии или без него). Однако интенсивная инсулинотерапия чаще сопровождается эпизодами гипергликемии и прибавкой веса и более эффективна для больных, принимающих активное участие в своем лечении.

В общем, большинство пациентов с сахарным диабетом 1-го типа могут начинать с суммарной дозы от 0,2 до 0,8 единиц инсулина/кг/день. Тучные пациенты могут нуждаться в более высоких дозах. Физиологическое замещение предполагает введение 40 – 60% суточной дозы препарата инсулина промежуточного или длительного действия для

покрытия базальной потребности в гормоне, а остальной части суточной дозы – в виде препарата быстрого или короткого действия для покрытия повышений уровня гликемии после еды. Такой подход наиболее эффективен тогда, когда доза быстроили короткодействующего инсулина подбирается с учетом препрандиального уровня глюкозы и предполагаемым составом пищи. Корректирующий коэффициент, также известный как коэффициент чувствительности к инсулину, представляет собой количество, при котором 1 единица инсулина будет снижать уровень глюкозы в крови пациента в течение от 2 до 4 часов; этот фактор часто рассчитывается с помощью «1800 правила», когда для коррекции используют быстродействующий инсулин (1800/общая суточная доза инсулина). Для простого инсулина может быть использовано «1500 правило». Корректирующей дозой (текущий уровень глюкозы - целевой уровень глюкозы/фактор коррекции) является доза инсулина, которая позволит снизить уровень глюкозы в крови в целевом

диапазоне. Эта корректирующая доза может быть добавлена к прандиальной дозе инсулина, которая рассчитывается по количеству углеводов в еде, используя соотношение инсулин—углевод (CIR). CIR часто рассчитывается с использованием «правила 500» (500/общая суточная доза).

Для иллюстрации расчета дозы во время обеда предположим следующее:

·Уровень глюкозы в капиллярной крови до приема пищи: 240 мг/дл

(13,3 ммоль/л)

·Общая суточная доза инсулина: 30 единиц базального инсулина + 10 единиц болюсного инсулина на прием пищи = 60 единиц ежедневно

·Корректирующий фактор (фактор чувствительности к инсулину): 1800/60 = 30 мг/дл/ед (1,7 мЭкв/л/ед или 1,7 ммоль/л)

·Расчетное содержание углеводов в планируемом блюде: 50 г

·Соотношение инсулин:углевод (CIR): 500/60 = 8:1

·Целевой уровень глюкозы: 120 мг/дл (6,7 ммоль/л)

Прандиальная доза инсулина = 50 г углеводов, которые делятся на 8 г/единицу инсулина = 6 единиц

Коррекционная доза = (240 мг/дл – 120 мг/дл)/30 [поправочный коэффициент] = 4 единицы ([13,3 ммоль/л – 6,7 ммоль/л]/1,7 = 4)

Общая доза для этого приема пищи = прандиальная доза + коррекционная доза = 6 + 4 = 10 единиц инсулина быстрого действия

Такие физиологические режимы позволяют больному вести более свободный образ жизни, допуская пропуск или сдвиг приема пищи во времени без ущерба для поддержания нормогликемии. эти рекомендации касаются лишь начала инсулинотерапии; таким образом, выбор схемы зависит от физиологической реакции пациента на препарат, предпочтений больного и врача. Соотношение инсулин:углевод (CIR) и фактор чувствительности должны быть доработаны и изменены в соответствии с тем, как пациент реагирует на дозы инсулина. Такое регулирование требует тесного сотрудничества со специалистом по лечению диабета.

Схемы инсулинотерапии при сахарном диабете 2-го типа

Эти схемы при сахарном диабете типа 2 также могут быть разными. У многих пациентов контроль заболевания удается обеспечить изменением образа жизни и приемом не инсулиновых антигипергликемических лекарственных средств, но инсулин следует добавить в схему терапии в случаях, когда все таки не удается достичь надлежащего контроля гликемии при приеме ≥ 3 препаратов. Иногда потребность в инсулине обусловлена развитием СД 1 типа у взрослых. Беременным женщинам инсулин следует заменить на без инсулиновые антигипергликемические препараты. Комбинированное применение инсулина с бигуанидами наиболее обосновано при одновременном использовании инсулиновых сенситайзеров. Режимы

инсулинотерапии варьируют от одной инъекции инсулина длительного или промежуточного действия в день (обычно перед сном) до множественных инъекций, как при СД 1 типа. Обычно выбирают самую простую схему. Изза инсулинорезистентности некоторым больным СД 2 типа приходится вводить очень большие дозы инсулина (> 2 единиц/кг/день). Это часто сопровождается прибавкой веса, что скорее всего обусловлено уменьшением потерь глюкозы с мочой и преобладанием процессов анаболизма.

4. Медикаментозная сахароснижающая терапия

Пероральные сахароснижающие средства

Пероральные сахароснижающие препараты являются основой лечения сахарного диабета типа 2, наряду с агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГППИнсулин часто добавляют,

когда пероральные препараты не обеспечивают адекватный гликемический контроль.

Пероральные антигипергликемические препараты могут

·Усиливать секрецию инсулина поджелудочной железой (стимуляторы секреции инсулина)

·Повышать чувствительность периферических тканей

к инсулину (сенситайзеры)

·Препятствовать всасыванию глюкозы в желудочно-кишечном тракте

·Усиливать глюкозурию

Препараты с различными механизмами действия могут быть синергичными.

Сульфонилмочевина

Препараты сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина. Они снижают уровень глюкозы в плазме путем стимуляции секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы и могут вторично

улучшить периферическую и гепатическую чувствительность к инсулину за счет снижения токсичности глюкозы. Первое поколение препаратов вызывает побочные эффекты чаще и используется редко. Все препараты СМ способствуют гиперинсулинемии и увеличению веса от 2 до 5 кг, которые с течением времени могут потенцировать резистентность к инсулину и ограничивать их полезность. Все эти препараты способствуют развитию гипогликемии. К факторам риска относятся возраст >65 лет, использование препаратов длительного действия (особенно глибурида и

глипизида), нерегулярность питания и физической активности, а также почечная или печеночная недостаточность.

Гипогликемия, вызванная пролонгированным действием препаратов, может длиться в течение нескольких дней после прекращения лечения, изредка приводя к необратимой неврологической инвалидности и возможным летальным исходом. По этим причинам некоторые врачи при гипогликемии госпитализируют пациентов, особенно старшего возраста. Хлорпропамид также вызывает синдром неадекватной секреции АДГ. Большинство пациентов, принимающих ПСМ в качестве монотерапии, в конечном итоге требуют дополнительных лекарств для достижения нормогликемии, что позволяет предположить, что ПСМ могут истощать функцию бета-клеток. Тем не менее, ухудшение секреции инсулина и инсулинорезистентность, вероятно, более характерная черта сахарного диабета, чем препаратов, применяемых для лечения.

Короткодействующие стимуляторы секреции инсулина

Короткодействующие стимуляторы секреции инсулина (репаглинид, натеглинид) стимулируют секрецию инсулина, подобно эффекту от СМ. Однако они стимулируют секрецию инсулина в основном во время еды, а не в остальное время суток. Поэтому их прием сопряжен с меньшим риском развития гипогликемии. Они также способствуют прибавке веса, хотя, повидимому, в меньшей степени, чем СМ. Больным, которые не реагируют на пероральные сахароснижающие средства других классов (например, СМ, метформин), вряд ли помогут и эти препараты.

Бигуаниды

Бигуаниды снижают гликемию за счет торможения печеночной продукции глюкозы (глюконеогенеза и гликогенолиза). Их относят к периферическим инсулиновым сенситайзерам, но способность этих

препаратов стимулировать поглощение глюкозы периферическими тканями может быть просто следствием снижения печеночной продукции глюкозы. Бигуаниды также снижают уровень липидов и к тому же могут понижать всасывание питательных веществ в желудочно-кишечном тракте, повышать чувствительность бета-клеток к глюкозе и снижать уровень ингибитора активатора плазминогена-1, оказывая тем самым антитромботическое действие. Метформин – единственный, доступный бигуанид. Он снижает уровень глюкозы не менее эффективно, чем СМ, редко вызывает гипогликемию, и его можно без опасений использовать вместе с другими препаратами и инсулином. Кроме того, метформин не увеличивает вес и, подавляя аппетит, способствует даже снижению веса. Однако он часто вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта

(диспепсию, понос), которые в большинстве случаев со временем ослабевают. Метформин может нарушать всасывание витамина B12, но клинически значимая анемия развивается очень редко.

Роль метформина в патогенезе развития несущего угрозу жизни лактацидоза малозначительна, но этот препарат противопоказан при риске ацидемии (включая пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, с гипоксией или с тяжёлыми респираторными заболеваниями, страдающих алкоголизмом, при других формах метаболического ацидоза или при обезвоживании). Метформин должен быть отменен на время хирургических операций, внутривенного введения рентгеноконтрастных соединений или тяжелых заболеваний. Многим больным, получающим метформин в виде монотерапии, в конце концов требуются дополнительные средства.

Тиазолидиндионы

Тиазолидиндионы (ТЗД) уменьшают периферическую инсулинорезистентность ( инсулиновые сенситайзе

ры), но конкретный механизм их действия не очень понятен. Препараты взаимодействуют с ядерным рецептором, присутствующим главным образом в жировых клетках (гамма-рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом [PPAR-γ]), который участвует в регуляции транскрипции генов, контролирующих метаболизм глюкозы и липидов. ТЗД повышают уровень ЛПВП, снижают концентрацию триглицеридов и обладают, по-видимому, противовоспалительным и противоатеросклеротическим эффектами. Тиазолидиндионы так же эффективны для снижения HbA1C, как и препараты СМ и метформин. ТЗД могут иметь преимущества при лечении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).

Хотя известно, что один из ТЗД (троглитазон) вызывает острую печеночную недостаточность, гепатотоксичность применяемых в настоящее время препаратов не доказана. Тем не менее, рекомендуется проводить периодический мониторинг функции печени. ТЗД могут вызывать периферические отеки, особенно у пациентов, принимающих инсулин, и могут усугубить сердечную недостаточность у предрасположенных пациентов. Применение этих средств часто сопровождается прибавкой веса (вследствие задержки жидкости и увеличения массы жира), которая у некоторых больных может быть > 10 кг. Прием розиглитазона сопряжен с повышенным риском развития сердечной недостаточности, стенокардии, инфаркта миокарда, инсульта и переломов. Пиоглитазон может увеличивать риск развития рака мочевого пузыря (хотя данные по этому вопросу противоречивы), сердечной недостаточности, переломов.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы