6 курс / Клиническая фармакология / NPVS_kl_farma_pptx

Противопоказания

НПВС противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочнокишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности. При необходимости, наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы аспирина.

Предупреждения

НПВС должны с осторожностью назначаться больным бронхиальной астмой, а также лицам, у которых ранее выявлялись нежелательные реакции при приеме любых других НПВС.

Для больных гипертензией или сердечной недостаточностью следует выбирать те НПВС, которые в наименьшей степени влияют на почечный кровоток.

У лиц пожилого возраста необходимо стремиться к назначению минимальных эффективных доз и коротких курсов НПВС.

Нежелательные реакции

Желудочно-кишечный тракт

Основным негативным свойством всех НПВС является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. У 30-40% больных, получающих НПВС, отмечаются диспептические расстройства, у 1020% – эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2-5% – кровотечения и перфорации.

В настоящее время выделен специфический синдром – НПВСгастродуоденопатия .Он лишь отчасти связан с локальным повреждающим влиянием НПВС (большинство из них – органические кислоты) на слизистую и в основном обусловлен ингибированием изофермента ЦОГ-1 в результате системного действия препаратов. Поэтому гастротоксичность может иметь место при любом пути введения НПВС.

Поражение слизистой желудка протекает в 3 стадии:

-торможение синтеза простагландинов в слизистой;

-уменьшение опосредованной простагландинами выработки защитной слизи и бикарбонатов;

-появление эрозий и язв, которые могут осложняться кровотечением или перфорацией.

Нежелательные реакции

Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в антральном или препилорическом отделе. Клинические симптомы при НПВСгастродуоденопатии почти у 60% больных, особенно пожилых, отсутствуют, поэтому диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. Отсутствие клинической симптоматики при НПВСгастродуоденопатии связывают с анальгезирующим действием препаратов. Поэтому больные, в особенности пожилого возраста, у которых при длительном приеме НПВС не отмечается нежелательных явлений со стороны ЖКТ, рассматриваются как группа повышенного риска развития серьезных осложнений НПВС-гастродуоденопатии (кровотечение, тяжелая анемия) и требуют особо тщательного контроля, включающего эндоскопическое исследование

Факторы риска гастротоксичности: женщины, возраст старше 60 лет, курение, злоупотребление алкоголем, семейный язвенный анамнез, сопутствующие тяжелые заболевания ССС, сопутствующий прием ГКС, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, большие дозы или одновременный прием двух или более НПВС.

Нежелательные реакции

Почки

Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС.

Выявлены два основных механизма отрицательного влияния НПВС на почки:

- Путем блокады синтеза ПГ-Е2 и простациклина в почках НПВС вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока. Это ведет к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате могут происходить нарушения водноэлектролитного обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления.

Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин и фенилбутазон.

Нежелательные реакции

- НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая "анальгетическая нефропатия"). Наиболее опасным в этом отношении является фенацетин. Возможно серьезное поражение почек вплоть до развития тяжелой почечной недостаточности. Описано развитие острой почечной недостаточности при использовании НПВС как следствие острого аллергического интерстициального нефрита.

Факторы риска нефротоксичности: возраст старше 65 лет, цирроз печени, предшествующая почечная патология, снижение объема циркулирующей крови, длительный прием НПВС, сопутствующий прием диуретиков.

Нежелательные реакции

Гематотоксичность

Наиболее характерна для пиразолидинов и пиразолонов. Самые грозные осложнения при их применении – апластическая анемия и агранулоцитоз.

Коагулопатия

НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени. В результате могут развиваться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта.

Гепатотоксичность

Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях – желтуха, гепатит.

Нежелательные реакции

Реакции гиперчувствительности (аллергия)

Сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит. Кожные проявления чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пиразолидинов.

Бронхоспазм

Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и, чаще, при приеме аспирина. Его причинами могут быть аллергические механизмы, а также торможение синтеза ПГ-Е2, который является эндогенным бронходилататором.

Пролонгация беременности и замедление родов

Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е2 и ПГ-F2 ) стимулируют миометрий

Характеристика отдельных групп НПВС

Производные салициловой кислоты – ацетилсалициловая кислота (аспирин)

Фармакодинамика аспирина зависит от суточной дозы:

-малые дозы – 30-325 мг – вызывают торможение агрегации тромбоцитов;

-средние дозы – 1,5-2 г – оказывают анальгезирующее и жаропонижающее действие;

-большие дозы – 4-6 г – обладают противовоспалительным эффектом.

В дозе более 4 г аспирин усиливает экскрецию мочевой кислоты (урикозурическое действие), при назначении в меньших дозах ее выведение задерживается.

Фармакокинетика

-принимают внутрь, после еды, запивая молоком.

-всасывается из ЖКТ удовлетворительно (не полностью).

-всасывание аспирина усиливается при измельчении таблетки и приеме ее с теплой водой, а также при использовании "шипучих" таблеток, которые перед приемом растворяются в воде. Период полувыведения аспирина составляет всего 15 минут.

Производные салициловой кислоты – ацетилсалициловая кислота (аспирин)

-под действием эстераз слизистой желудка, печени и крови от аспирина отщепляется салицилат, который обладает основной фармакологической активностью. Максимальная концентрация салицилата в крови развивается через 2 часа после приема аспирина, период полувыведения его составляет 4-6 часов.

-метаболизируется в печени, выделяется с мочой, причем при повышении рН мочи (например, в случае

назначения антацидов) выведение усиливается.

- при использовании больших доз аспирина возможно насыщение метаболизирующих ферментов и

увеличение периода полувыведения салицилата до 15-30 часов.

Ацетилсалициловая кислота с белками плазмы крови почти не связывается. Салициловая кислота связывается на 75-90%. Салицилаты легко проникают в ткани и жидкости организма (синовиальную, ЦСЖ, перитонеальную). Быстро проходит через плаценту к плоду.