13. Цитомегаловирусная инфекция. Этиология, эпидемиология, патогенез, классификация, клиника. Лабораторная и дифференциальная диагностика. Лечение, профилактика.

ЦМВИ Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) — широко распрост­раненное антропонозное вирусное заболевание, характеризующе­еся выраженным полиморфизмом клинических проявлений, об­разованием в пораженных органах гигантских клеток, похожих на «совиный глаз», и лимфогистиоцитарных инфильтратов.

Этиология Возбудитель цитомегаловирусной инфекции — цитомегало­вирус (ЦМВ) Cytomegalovirus hominis сем. Herpesviridae, морфорлогически неотличим от вирусов простого герпеса и ветря­ной оспы — зостер. Диаметр вириона 120—180 нм, содержит ДНК с ОММ 130—150 • 106. В зараженных фибробластах чело­века сборка вируса осуществляется в ядре. Наружная оболочка вируса происходит из внутренней мембраны ядра клетки. Цикл репродукции вируса медленнее, а инфекционный процесс более связан с клеткой, чем у вируса простого герпеса. Под воздей­ствием ЦМВ нормальные клетки превращаются в цитомегали-ческие, диаметр которых достигает 25—40 мкм, за счет увели­чения ядра и цитоплазмы. В ядре клеток образуются включе­ния. ЦМВ легко инактивируется. Более стабилен в водной суспен­зии, чем в физиологическом растворе, относительно стабилен при хранении в присутствии 35%-ного сорбита, при 90°С. Хорошо сохраняется при комнатной температуре. Чувствителен к эфиру, дезсредствам. Репродукция вируса тормозится 6-азаурином.

ЦМВ видоспецифичен, животные к нему нечувствительны, заболевание развивается только у человека. Наибольшая чувстви­тельность у плода и новорожденного

Эпидемиология ЦМВИ распространена во всех регионах мира. Источником инфекции является больной человек (острой или латентной формой) или носитель. Период заразительности мо­жет длиться месяцы и даже годы в связи с персистированием возбудителя в организме. Факторами передачи служат различные выделения организ-ма: кровь, моча, слюна, сперма, фекалии, грудное молоко и т. д. Среди возможных путей передачи следует указать воздуш­но-капельный, контактный, парентеральный, половой, внутри­утробный. Основными «группами риска» приобретения первичной ЦМВИ являются: новорожденные, реципиенты гемотрансфузий, гомосексуалисты, парентеральные наркоманы, проститутки, персонал, ухаживающий за маленькими детьми. Естественная восприимчивость людей к ЦМВИ высокая. Так, специфические антитела к цитомегаловирусам обнаруживаются у 50% детей школьного возраста и у 80% взрослых людей. Рас­пространение болезни имеет убиквитарный характер. Ей принад­лежит основная роль среди всех видов перинатальной патологии, она может быть причиной недоношенности, мертворождаемости, врожденных дефектов развития. У детей старшего возраста и взрослых цитомегаловирусная инфекция в основном наблюдает­ся как сопутствующее заболевание при процессах, сопровождаю­щихся иммунодепрессивным состоянием организма. Сезонных, профессиональных или иных особенностей эпидемического про­цесса не выявлено. Эпидемические вспышки для ЦМВИ нехарактерны в связи со значительной распространенностью вируса в популяции.

Патогенез Способность ЦМВ угнетать клеточный иммунитет, поражать клетки различных органов и систем в сочетании с особенностями иммунной системы конкретного ребенка и определяют выражен­ный клинический полиморфизм ЦМВИ. Проникая в организм человека различными путями, ЦМВ размножается в лейкоцитах, мононуклеарных фагоцитах или персистирует в лимфоидной ткани. У иммунекомпетентных лиц состояние слабой репродукции или персистенции вируса может продолжаться неопределенно долго без выраженных клинических проявлений. Последние развиваются на фоне пер­вичного или вторичного иммунодефицита, при этом вирус вы­ходит в жидкую среду и током крови разносится по всему орга­низму. Острые манифестные формы свежей инфекции развиваются в основном у новорожденных детей, страдающих функциональ­ной иммунологической недостаточностью, а латентная, ранее приобретенная ЦМВИ, реактивируется под влиянием стресса, имму-нодепрессантов, цитостатиков, ионизирующего излучения, ВИЧ-инфекции. В месте внедрения вируса возникает характерная тканевая ре­акция — образуются лимфоцитарные инфильтраты, приводящие к возникновению тканевого некроза и сосудистых муфт, состоя­щих из скопления лимфоцитов и моноцитов. В инфильтратах преобладают мононуклеары и Т-лимфоциты, выделяющие лим-фокины, которые стимулируют фибробласты. Это приводит к фиброзированию и усиленному тромбообразованию. Поражение клеток ретикуло-эндотелиальной системы и развитие гепатолие-нального синдрома сопровождается анемией, лимфопенией и тромбоцитопенией. Образующиеся по ходу инфекции специфи­ческие Ig классов М и G соединяются с вирусными антигенами и формируют иммунные комплексы, наличие которых приводит к поражениям различных тканей. Способность ЦМВ угнетать кле­точный иммунитет хозяина способствует генерализации инфек­ции, особенно у лиц с иммунодефицитными состояниями раз­личной этиологии. Прогноз при ЦМВИ определяется функциональным состоя­нием иммунной системы. Так, при врожденной форме заболева­ние может закончиться летально, а при выживании' детей неред­ко наблюдается нарушение функции ЦНС в виде снижения ин­теллекта, глухоты, центральных параличей, микроцефалии, оли­гофрении и т. д. Приобретенная ЦМВИ, протекающая по типу мононуклеоза или сиалоаденита, в большинстве случаев закан­чивается выздоровлением. В то же время при генерализованной форме, сопровождающейся полиорганным поражением, возмо­жен летальный исход.

К лассификация Приобретенная ЦМВИ, классификация, клиника Появление симптомов болезни после 3-й недели жизни ре­бенка при отсуствии ЦМВ-маркеров у матери обычно указывает на постнатальное заражение. Наиболее значительное увеличение числа инфицированных наблюдается в возрасте от 1 года до 5 лет. Дальнейшее течение приобретенной ЦМВИ зависит от им­мунного статуса ребенка. Инкубационный период не установлен, поскольку инфекция протекает чаще в латентной форме, а клинически выраженные формы болезни возникают после воздействия какого-либо фак­тора, вызывающего иммунодефицит (пересадка органов, исполь­зование иммунодепрессантов, наслоение ОРВИ и др.). Острое течение приобретенного заболевания у детей грудно­го и раннего возраста характеризуется лихорадкой, лимфадено-патией, интерстициальной пневмонией или обструктивным брон­хитом, гепатитом, гепатоспленомегалией, анемией, которые встречаются с различной частотой (табл. 46). У детей более старшего возраста острая форма протекает в виде мононуклеозоподобного синдрома. При переливании инфицированной крови через 2—8 недель может развиться мононуклеозоподобный синдром. Заболевание начинается остро и сопровождается умеренной лихорадкой, гене­рализованной лимфаденопатией (больше увеличиваются шейные лимфоузлы), умеренной болью в горле, увеличением печени, повышением содержания атипичных мононуклеаров в крови. Наиболее тяжело ЦМВИ протекает у иммуноскомпромети-рованных пациентов (со злокачественными заболеваниями кро­ви, реципиентов трансплантированных органов, ВИЧ-инфициро­ванных и т. д.). В этом случае заболевание начинается остро, сопровождается выраженными симптомами интоксикации (ми-алгии, артралгии, слабость), генерализованной лимфаденопати­ей, сиалоаденитом, болями в горле, пятнистой сыпью. Кроме того, могут наблюдаться полиорганные поражения. Нередко за­болевание протекает молниеносно и заканчивается летальным исходом. Активная фаза, помимо интоксикации и полисистемного по­ражения, характеризуется воспалительной реакцией крови, по­вышением уровня острофазных белков, сывороточных IgM и спе­цифических анти-ЦМВИ IgM и IgG. При неактивной фазе анти-ЦМВИ IgM в сыворотке крови не определяются.

Хроническая приобретенная ЦМВИ у детей чаще протекает в виде рецидивирующего обструктивного бронхита и хронического персистирующего гепатита. Таким образом, для приобретенной ЦМВИ характерен нео­бычайно широкий спектр клинико-патогенетических вариантов. В связи с этим как нозологическая форма ЦМВИ не имеет своих однозначных очертаний и отличается удивительным полимор­физмом. Прогноз при постнатальной инфекции обычно благоприятный.

Врожденная ЦМВИ, классификация, клиника острой и хронической форм, осложнения Первичная инфекция у беременных представляет повышен­ную опасность для плода и новорожденного, хотя она возникает значительно реже, чем обострение хронической инфекции. Ак­тивация ЦМВИ у беременных происходит, как правило, во 2-м и 3-м триместрах, на что указывает нарастание специфических IgG-антител. Во время родов и после родов инфицируется еще от 5 до 30% новорожденных. Противовирусные антитела класса IgG к ЦМВ обнаружива­ются у 81% новорожденных, но они не являются признаком их высокой инфицированности, так как основная масса выявленных антител является материнскими, на это указывает их быстрое снижение у детей в возрасте 1—5 мес. При трансплацентарном заражении тяжесть поражения пло­да зависит от сроков инфицирования и иммунного статуса мате­ри. Так, раннее инфицирование матери сопровождается выкиды­шами, мертворождениями, нарушениями органогенеза (пороки сердца, косолапость, гипоспадия, паховые грыжи, атрофия зри­тельных нервов, хориоретинит, глухота, нарушения интеллекта). При более позднем внутриутробном инфицировании форми­руются тяжелые остро протекающие формы, с преимуществен­ным поражением ЦНС (89,3%). Дети рождаются с низкой оцен­кой по шкале Апгар, с симптомами гипотрофии II—III степени. При объективном и параклиническом исследованиях часто выяв­ляются лихорадка, гепатоспленомегалия, желтуха, пурпура, мик­роцефалия, кальцификаты мозга и хориоретинит. Нередко име­ются проявления гидроцефалии, микрофтальмии, угнетение реф­лексов, нистагм, косоглазие, асимметрия мимической мускула­туры, кратковременные судороги. Инфицирование при родах или в периоде новорожденности чаще всего приводит к латентному вирусоносительству. В то же время внедрение вируса при гемотрансфузиях мани­фестируется острым процессом (вирусный гепатит, мононуклеозо-подобный синдром). Вовлечение печени в патологический процесс сопровождает­ся интенсивной, продолжительной (1—2 мес.) желтухой (56,3%), гепатомегалией (62,9%), спленомегалией (41,6%), тромбоцито-пенией. Желтуха появляется в первые дни жизни. При этом ги-пербилирубинемия может быть обусловлена непрямой фракци­ей, что в сочетании с нарастающей анемией (74,1%) служит ос­нованием для ошибочной диагностики гемолитической болезни новорожденного. Выраженная тромбоцитопения сопровождается геморрагичес­кими высыпаниями на коже (петехии, экхимозы), кровоизлия­ниями в слизистые, кровотечениями из пупочной ранки и носа. В тех случаях, когда при острой форме ЦМВИ, помимо ука­занных органов, поражаются дыхательная система (интерстици-альная пневмония, пернбронхит, бронхиолит), сердце (11,5%), почки (15,4%), желудочно-кишечный тракт (33,3%), клиничес­кая картина напоминает сепсис. Больные острой врожденной ЦМВИ погибают в первые недели или месяцы жизни. При этом большое значение имеет присоединение вторичных бактериаль­ных инфекций. Основанием для предположения о возможной врожденной ЦМВИ у новорожденного является возникновение в первый день жизни петехиальной сыпи в сочетании с увеличением селезенки. Если инфицирование плода происходит незадолго до родов, то клинических симптомов заболевания после рождения обычно не наблюдается. Субклинически ЦМВИ протекает у 76% детей, инфицирован­ных в процессе родов или в первые дни жизни при грудном вскар­мливании. Вместе с тем при интранатальном инфицировании ч^рез 1—2 мес. после родов у детей могут появиться вялость, адинамия, сонливость, срыгивания, отсутствие прибавки в массе тела. В дальнейшем признаки отставания в психо-физическом развитии становятся более очевидными. Иногда у них выявляют­ся катаракта, хориоретинит, атрофии зрительных нервов. Для резидуальной фазы врожденной ЦМВИ характерны кли­нические признаки в виде недоношенности, внутриутробной ги­потрофии и пролонгированной конъюгационной желтухи в соче­тании с перинатальным поражением ЦНС, врожденными поро­ками развития и стигмами дизэмбриогенеза при наличии в крови стабильно высокого уровня анти-ЦМВ IgG. Хроническая врожденная ЦМВИ наблюдается у детей, пере­несших острую форму заболевания. При этом могут наблюдать­ся врожденные пороки развития и стигмы дизэмбриогенеза (46,7%), хронические гепатиты (46,2%), пневмосклероз и фиб­роз легких (40,6%), сердечно-сосудистой (27,9%) и мочевыводя-щей (25,4%) систем, вторичные иммунодефицитные состояния («часто болеющие»), гипотрофия. Таким образом, врожденная ЦМВИ в первые 2—3 недели жизни диагностируется на основании: отягощенного акушерского анамнеза у матери; клинической симптоматики (явный ЦМВИ-синдром, включающий внутриутробную гипотрофию, лихорадку, тромбоцитопеническую пурпуру, поражение печени с желтухой, гепатолиенальный синдром, поражение ЦНС, цитомегаловирусный сепсис с полиорганным поражением); выявления специфических маркеров (ДНК ЦМВ в ПЦР; анти-ЦМВИ IgM, анти-ЦМВИ IgG в титре, превышаю­щем материнский уровень; ДНК ЦМВ в моче, цитомегалические клетки в моче и слюне). Скрытый ЦМВ-синдром включает нарушения, которые при рождении обычно недоступны клиничекой диагностике, но вы­являются на более поздних стадиях развития ребенка: хориоретинит с атрофией зрительных нервов, глухота, задержка интеллек­туального развития. Исходы врожденной ЦМВИ разнообразны: выздоровление, микроцефалия, прогрессирующая гидроцефалия, детский цереб­ральный паралич, эписиндром, атаксия, различные проявления минимальной мозговой дисфункции, хроническая патология со стороны легких, сердца, печени, почек, анемия, патология тром-боцитарного звена гомеостаза, летальный исход.

Лабораторная диагностика Основой параклинической диагностики ЦМВИ является выде­ление ЦМВ и его антигенов, а также выявление специфических антител. Для выявления ЦМВ и его антигенов используются: традиционная изоляция вируса на клеточной культуре; ускоренный метод культивирования вируса в течение 6 ч с последующим применением моноклональных антител для индикации ранних антигенов; цепная полимеразная реакция (ПЦР), позволяющая обна­ ружить вирусную ДНК непосредственно в исследуемых образцах; 1)метод цитоскопии осадков слюны и мочи, а также свето­вой и электронной микроскопии гистологических препа­ратов, позволяющий выявить характерные, трансформи­рованные по гигантскому типу клетки с крупным ядром и узкой каймой цитоплазмы («совиный глаз»). Для выявления антител к ЦМВ применяются: РСК — дает представление о суммарных антителах, наи­ более распространена среди методов исследования спе­цифического гуморального иммунитета при ЦМВИ; иммунофлюоресцентный анализ — позволяет определить анти-ЦМВ иммуноглобулинов класса М и G, а в обрат­ной постановке выявляет ЦМВ-антиген; иммуноферментный анализ (ИФА) — наиболее чувстви­тельный, позволяет определить анти-ЦМВ иммуногло­булинов класса М и G; твердофазный радиоиммунологический анализ — позво­ляет определить антиЦМВ иммуноглобулинов классов МhG; иммунный блотинг — позволяет очень точно оценить со­отношения между антиЦМВ различных классов. Следует помнить, что выделение вируса не всегда свидетель­ствует об активной инфекции. Окончательным доказательством служит наличие цитомегалических клеток с характерными вклю­чениями, подтверждающими цитопатическое действие вируса в биоптате пораженного органа. Кроме того, диагноз свежеприобретенной инфекции определяется по наличию сероконверсии. О реактивации латент­ной ЦМВИ судят по 4-кратному нарастанию антител по срав­нению с ранее выявленным уровнем. Рост титров IgM у ранее инфицированных лиц предполагает супер- или реинфекцию. В то же время обнаружение высоких титров суммарных антител вскоре после рождения ребенка свидетельствуют скорее о пас­сивном иммунитете, титры антител при ЦМВИ нестабильны, сильно колеблются и не всегда коррелируют с активностью процесса.

Дифференциальная диагностика с учетом ведущих синдромов

Д ифференциальную диагностику следует проводить с инфекционным моно-нуклеозом, токсоплазмозом, вирусными гепатитами, эпидемическим паротитом, сепсисом, острым лейкозом, злокачест­венными опухолями, туберкулезом, лим­фогранулематозом, гемолитической бо­лезнью новорожденных. Инфекционный мононуклеоз характе­ризуется следующими синдромами: ост­рого тонзиллита, интоксикации, лихорадки, полиаденита, гепатоспленоме-галии; отсутствием поражения слюнных желез; положительными результатами реакций гетероагглютинации (Гоф-фа — Бауэра, Пауля—Буннелля) и обна­ружением специфических антител в сы­воротке крови.

Токсоплазмоз (врожденные формы) развивается только при первичном инфи­цировании женщины во время беремен­ности. Характерны невыраженная желту­ха, гепатоспленомегалия, пренатальная гипотрофия, геморрагический синдром, внутричерепные кальцификаты, хориоре-тинит; отсутствие пороков развития и по­ражения слюнных желез.

Лечение Лечение ЦМВИ инфекции должно быть этиотропным, пато­генетическим и симптоматическим. Объем лечебных мероприя­тий при ЦМВИ зависит от клинической формы и тяжести забо­левания (табл. 48). Так, инаппарантная форма не требует актив­ной терапии, тогда как локализованные и генерализованные фор­мы, представляющие угрозу для жизни больного, необходимо интенсивно лечить. При развитии последних медикаментозные средства назначают с учетом преимущественного поражения ка­кой-либо системы или органа (гепатит, энцефалит, энтероколит, пневмония и т. д.). Этиотропная терапия предусматривает назначение больным противовирусных средств (ганцикловир, фоскарнет), противоци-томегаловирусного иммуноглобулина (citotect), препаратов чело­веческого лейкоцитарного интерферона (а-интерферон, виферон, роферон А, интрон А), интерфероногенов (ридостин, неовир, цик-лоферон). Использование препаратов человеческого лейкоцитарного интерферона с заместительной целью показано при всех манифе­стных вариантах ЦМВИ независимо от формы тяжести и харак­тера инфицирования. При локализованных легких и среднетяжелых формах забо­левания могут быть назначены с заместительной целью препара­ты интерферона, а также интерфероногены. Развитие генерализованной формы заболевания служит показанием для использования противовирусных средств (ганцик­ловир, фоскарнет) в комбинации с противоцитомегаловирусным иммуноглобулином (citotect), препаратом человеческого лейко­цитарного интерферона. Иммунокорригирующую и иммунореабилитационную тера­пию при ЦМВИ следует осуществлять под контролем иммуно-граммы, поскольку диагностика типов иммунного ответа позво­ляет максимально оптимизировать иммунокоррекцию с исполь­зованием препаратов целенаправленного действия. Так, извест­но, что относительно избирательным действием на макрофаги обладают лейкомакс, нейпоген, ликопид, полиоксидоний, мети-лурацил, декарис, диуцифон, нуклеинат натрия и др.; на Т-лим-фоциты — тактивин, тималин, тимоген, тимостимулин, имму-нофан и др.; на В-лимфоциты — миелопид, ликопид, полиокси­доний. Помимо этиотропной и иммунотерапии применяется дезин-токсикационное лечение, осуществляемое по общим принципам, кардиотрофные средства, ингибиторы протеаз, кортикостероид-ные гормоны (по показаниям), витамины (см. табл. 48). Антибиотики назначают при тяжелых формах ЦМВИ и воз­никновении бактериальных осложнений. В тех случаях, когда у больного появляются признаки реак­тивации вируса (клинические и серологические), осуществляется противорецидивная терапия препаратами интерферона или индук­торами интерферона. При отсутствии клинической симптоматики и стойких отри­цательных результатах исследования на CMV Ag в крови и моче, анти-CMV IgM в крови и при положительном результате на анти-CMV IgG констатируют выздоровление. В дальнейшем дети подлежат диспансерному наблюдению и обследованию на активную ЦМВИ в сроки 1, 3, 6, 12 мес. после выписки из стационара.

Профилактика Прежде всего беременные женщины должны быть обследо­ваны на цитомегалию. Все дети с желтухой также подвергаются обязательному подобному обследованию. Для предупреждения парентерального заражения целесооб­разно при гемотрансфузиях использовать кровь и ее компоненты только от серонегативных доноров или переливать отмытые эрит­роциты.

Реабилитация.