Научная статья. Изготовление лекарственных препаратов в Германии ч

Обзор | Review

4.0

С.Э. Эрдни-Гаряев1

,

Нормативное правовое регулирование

Д.Д. Мамедов1

,

изготовления лекарственных препаратов

Д.С. Юрочкин1 

,

аптечными организациями на немецком

Д.Д. Зеликова1

,

З.М. Голант1

,

фармацевтическом рынке.

В.С. Фисенко2,

Часть 2. Особенности организации

И.А. Наркевич1

деятельности (обзор)

1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего образования «Санкт-Петербургский химико-фармацевтический

университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации,

ул. Профессора Попова, 14, лит. А, Санкт-Петербург, 197022,

Российская Федерация

2 Министерство здравоохранения Российской Федерации,

Рахмановский пер., д. 3, ГСП 4, Москва, 127994, Российская Федерация

 Юрочкин Дмитрий Сергеевич; dmitry.yurochkin@pharminnotech.com

РЕЗЮМЕ

ВВЕДЕНИЕ. В настоящее время в Российской Федерации поставлена задача

Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2024

1

• выявитьподходыитребованиякорганизации

организациями в рамках немецкого законода-

процессов проведения фармацевтической

тельства. Авторы статьи настоятельно рекомен-

экспертизы, основывающиеся на принципах

дуют читателю ознакомиться с первой частью

взаимодействия медицинских и фармацевти-

проведенных изысканий [1], без чего будет до-

ческих работников;

статочно проблематично понять содержание на-

• провести анализ практики установления сро-

стоящей публикации, которая описывает систе-

ков годности на изготавливаемые ЛП, а так-

му надлежащих аптечных практик действующей

же контроля качества ЛП.

на территории Германии.

В работе проведен анализ нормативных право-

В целом исследование является продолжени-

вых документов и баз данных Германии (Gesetze

ем цикла работ авторов, которые посвящены

im Internet1), судебных решений, опублико-

формированию

единой

гармонизированной

ванных в базе Dejure2, статистических данных,

системы нормативного правового регулирова-

доступных в открытых источниках. Поиск осу-

ния в области обращения ЛП, изготавливаемых

ществлялся за период 1949 (год принятия основ-

аптечными организациями (АО) в Российской

ного закона ФРГ) — 2023 гг. по следующим поис-

Федерации (см., например, [1–3]).

ковымсловам:«Wirkstoffe»,«Rekonstitutioneines

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Fertigarzneimittels», «Apotheke»,

«Anerkannte

pharmazeutische Regeln», «Deutschen Arzneibuch»,

Изготовление лекарственных препаратов

«freiverkäufliche Arzneimittel», «Rahmen des üb-

врачами

lichen Apothekenbetriebes», «Standardzulassung»,

Врач в Германии вправе осуществлять ме-

«Deutscher Arzneimittel-Codex / Neues Rezeptur-

дицинскую деятельность в качестве индиви-

Formularium», «Arzneimittelpreisverordnung».

дуального предпринимателя [1]3. Согласно

Необходимо упомянуть, что в немецком законо-

Федеральным

медицинским

правилам

дательстве для

обозначения изготовления ЛП

от 02.10.19614 врач служит здоровью чело-

и производства ЛС используется одини тот же тер-

века и нации в целом, одновременно меди-

мин (нем. Herstellen), и далее по тексту предложе-

цинская практика по своей природе — «свобод-

но использовать такие понятия,как«изготовление

ная профессия». Последнее выразилось в том,

ЛП», «производство ЛС», «производство (изготов-

что более чем 30 лет положения действующего

ление)» в зависимости от контекста описываемых

на территории Германии закона «О лекарствен-

положений немецкого законодательства. Также

ных средствах» от 24.08.1976 (далее — Закон

во избежание двойного толкования определений

Германии)5 не распространялись на деятель-

специализации

фармацевтических

работников

ность врачей по изготовлению ЛС.

необходимо отметить, что в большей части стран

В 1997 г. Федеральное министерство здра

-

мира фармацевт — это специалист с высшим

воохранения

Германии

(далее

— Минздрав

фармацевтическим образованием (в Российской

Германии) запретило под угрозой уголовного

Федерации — провизор), а помощник фармацев-

преследования

использовать вещества, полу-

та — специалист со средним фармацевтическим

ченные из органов и тканей организма челове-

образованием (в Российской Федерации — фар-

ка или животного при производстве (изготов-

мацевт). По всему тексту публикации под дефини-

лении) ЛС в

парентеральных

лекарственных

цией «фармацевт» следует понимать «провизор».

формах (ЛФ). Четверо врачей, посчитав такое

Авторы подчеркивают, что данная работа вы-

решение ограничивающим их в правах, пода-

полнена в виде двух взаимосвязанных статей

ли в суд жалобу. Федеральный конституцион-

и рекомендуют комплексно рассматривать изу-

ный суд Германии в 2000 г. в своем решении —

чение вопросов

изготовления ЛП

аптечными

1 BvR 420/97 (далее — Решение ФКС)6 установил,

4

Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2024

что изготовление ЛС врачами является «тра-

указав наименование и состав ЛС. Содержание

диционной

областью

их

деятельности»

и форма такого уведомления без получения ли-

и «существенной частью свободы медицинской

цензии на производство ЛС не унифицирова-

практики». Введенный запрет, кроме того, про-

ны и различаются в разных регионах. Основная

тиворечил ч. 19 ст. 74 Конституции Германии7,

информация, которая должна быть в указанном

по смыслу которой под надзор федеральных

уведомлении, помимо наименований и соста-

органов государственной власти не подпадают

ва ЛС включает: ФИО врача, контактную ин-

ЛС, изготавливаемые врачами, поскольку их об-

формацию; адрес осуществления деятельности

ращение не является отпуском или реализацией

по изготовлению ЛС; заявление врача, что все

(продажей) ЛС.

ЛС изготавливаются исключительно под его пря-

Решение ФКС

привело к

тому, что

в

2002 г.

мую профессиональную ответственностьс целью

личного назначения и применения у конкретно-

в Закон Германии были внесены поправки, со-

го пациента. Некоторые региональные органы

гласно которым деятельность по изготовле-

исполнительной власти дополнительно запра-

нию ЛС врачами для своих пациентов призна-

шивают

информацию:

о квалификации сотруд-

валась

не

регулируемой

законодательством

ников, задействованных при изготовлении ЛС11;

об обращении

ЛС. Позже

Рабочая

группа

Бундестага и Бундесрата по модернизации фе-

об используемых АФС и их поставщиках; о произ-

водственном оборудовании; о соблюдении поло-

дерального государственного устройства (нем.

жений признанных фармацевтических правил [1].

Kommission von Bundestag und Bundesrat zur

Modernisierungder bundesstaatlichen

Ordnung)

Сроки предоставления ответа от компетентного

представила доклад8, содержащий оценку пол -

регионального органа исполнительной власти

номочийфедеральныхоргановгосударственной

и размер пошлины варьируются в зависимости

власти в сфере обращения ЛС, согласно которой

от сложности состава, лекарственной формы ЛС,

ч. 19 ст. 74 Конституции Германии противоречит

а также региона Германии.

принципам охраны здоровья граждан. В 2003 г.

в результате деятельности совместной комис-

Изготовление лекарственных препаратов

сии Бундестага и Бундесрата по модернизации

аптечными организациями

федерального

государственного устройства

Согласно Постановлению НАП все АО Германии,

было принято решение о расширении полно-

за

исключением аптек-филиалов

[1], должны

мочий федеральных органов государственной

иметь

техническую

возможность

самостоя-

власти в отношении изготавливаемых врачами

тельно

изготавливать

ЛС, а также

проводить

ЛС. Соответствующие поправки были внесены

контроль качества АФС и вспомогательных ве-

в Конституцию Германии в 2006 г., переходный

ществ (далее — ВВ).

период изменений занял 3 года и завершился

В ст. 1а Постановления НАП установлены сле-

корректировкой Закона Германии в 2009 г.

На сегодняшний день основными документами,

дующие термины и определения, касающиеся

изготовления ЛС:

регулирующими деятельность АО по изготов-

•

исходное сырье (нем. Ausgangsstoff) — лю-

лению ЛС, являются закон «Об аптечных орга-

бое вещество, используемое при изготовле-

низациях» от 20.08.1960 (далее — Закон об ап-

нии ЛС, за исключением упаковочного мате-

теках)9

и постановление Минздрава Германии

риала;

«О работе аптечных организаций» от 09.02.1987

•

индивидуальная переупаковка для пациента

(далее — Постановление НАП)10, однако в отно-

(нем. Patientenindividuelles Stellen) — ручная

шении изготовления ЛС врачами установленные

переупаковка ГЛФ в многодозовую упаковку;

нормативные правовые требования отсутствуют.

•

индивидуальная

блистерная

переупаков-

Врач, осуществляющий изготовление ЛС, обязан

ка (нем. Patientenindividuelles Verblistern) —

уведомить об этом региональный орган испол-

ручная или машинная (автоматизированная)

нительной власти (ч. 1–2 ст. 67 Закона Германии),

переупаковка ГЛФ в блистер (таблетницу);

7

Grundgesetz für die Bundesrepublik Deutschland. https://www.gesetze-im-internet.de/gg/BJNR000010949.html

8

https://www.bundesrat.de/DE/plenum/themen/foekoI/bundesstaatskommission/unterlagen/AU-002.pdf?__blob=publicationFile&v=1

9

Gesetz über das Apothekenwesen. https://www.gesetze-im-internet.de/apog/__2.html

Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2024

5

•

внутриаптечный контроль — определенные

от 16.07.201514, согласно решению Окружного

процедуры в отношении контроля качества

суда Гамбурга от 04.02.202115.

ЭЛП, включающие в себя мониторинг окру-

Система обеспечения качества экстемпораль-

жающей среды (температура, влажность, ми-

ных лекарственных препаратов. В соответствии

кробиологическая чистота, содержание ча-

с пояснительной запиской к четвертым поправ-

стиц в воздухе и т.д.);

кам в Постановление НАП от 3 февраля 2012 г.16

•

калибровка (нем. Kalibrierung) — операция,

(далее — 4-е поправки Постановления НАП)

посредством которой при точно определен-

вносимые ими изменения представляют собой

ных условиях устанавливается соотношение,

значительное обновление немецкой концепции

с одной стороны,

значений, отображаемых

изготовления ЛС, гармонизированное с совре-

измерительным прибором (системой) или по-

менными представлениям о данном виде дея-

лученных в результате измерения материала,

тельности и разработанное на основании ре-

и, с другой стороны, соответствующих значе-

золюции Комитета министров Совета Европы

ний эталонного стандарта;

«О требованиях к обеспечению качества и без-

•

квалификация (нем. Qualifizierung) — предо-

опасности лекарственных средств, изготавли-

ставление документально подтвержденных

ваемых в аптеках для особых нужд пациентов»

доказательств, демонстрирующих с высо-

(далее — Резолюция ResAP) [2].

кой степенью достоверности, что конкрет-

Указанными выше поправками Постановления

ная единица оборудования или конкретные

условия окружающей среды для изготовле-

НАП установлены требования по наличию си-

ния или испытания ЛС соответствуют ранее

стемы менеджмента качества, разработанной

установленным требованиям качества;

и утвержденной в каждой АО. По смыслу п. 2а

•

валидация (нем. Validierung) — предостав-

Постановления НАП заведующий аптекой не-

ление документально подтвержденных до-

сет ответственность за качество изготовленных

казательств, демонстрирующих с высокой

в аптеке ЛС, а также за разработку системы ме-

степенью уверенности, что ЛС изготовлен

неджмента качества (нем. Qualitätsmanagement­

и испытан с использованием определенно-

system; далее — СМК). Для функционирования

го процесса или стандартной операционной

СМК должны быть сформированы стандартные

процедуры, которые соответствуют ранее

операционные процедуры, обеспечивающие

установленным требованиям качества;

изготовление, контроль качества и хранение ЛС

•

изготовление в закрытой системе — пере-

в соответствии с действующими стандартами.

нос стерильных

исходных материалов

Заведующий аптекой отвечает за проведение

или растворов в предварительно стерилизо-

самоинспекций, кроме того, АО обязана не реже

ванную закрытую емкость без контакта со-

1 раза в год проводить контроль качества ЭЛП

держимого с внешней средой (изоляторные

в аккредитованных испытательных лаборато-

технологии: ламинарные шкафы, фармацев-

риях (центрах). В Германии развита система

тические изоляторы и др.).

добровольной сертификации СМК аптечных ор-

В Германии при изготовлении ЛС используются

ганизаций региональными палатами фармацев-

тов [1] согласно стандарту ISO 9 00117. При этом

в том числе АФС и ГЛФ. Прямой законодатель-

Федеральная палата фармацевтов определила

ный запрет на изготовление ГЛФ отсутствует,

единые требования к органу по сертификации,

что подтверждается арбитражной практикой.

процессу сертификации и аудиторам. На сего-

Например, согласно решению Высшего земель-

дняшний день единым требованиям соответ-

ного суда Гамбурга от 18.12.201512 изготовле-

ствуют только 7 из 17 региональных палат фар-

ние ЛС зависит исключительно от конкретного

мацевтов.

рецепта для пациента, при этом изготовление

ЛС возможно из ГЛФ. Подобная интерпрета-

СМК — непрерывный процесс, охватывающий

ция «привилегии ЭЛП» (нем. Rezepturprivileg)

все сферы деятельности АО, служит основой

вытекает из ч. 1 ст. 3 Директивы 2001/83/ЕС13

для поддержания и постоянного улучшения ка-

и связанного с ней решения Европейского суда

чества оказываемых фармацевтических услуг.

6

Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2024

Исходяизположений пп.4а, 7и8Постановления

растворов и эмульсий, в том числе в виде капель

НАП, требований немецкого национального

(глазных, ушных и назальных), мазей, кремов,

формуляра (нем. Deutscher Arzneimittel-Codex /

гелей, паст, капсул, порошков, суппозиториев.

Neues Rezeptur-Formularium; далее — Формуляр

В аптечной организации должна быть обеспе-

DAC/NRF)18, заведующий аптекой утверждает

чена

возможность

изготовления стерильных

следующие виды инструкций, входящие в СМК

ЛС (за исключением парентеральных ЛФ). Если

аптечной организации (включая, но не ограни-

в производственной аптеке отсутствует обо-

чиваясь): инструкцию по изготовлению (нем.

рудование для получения воды для инъекций,

Herstellungsanweisung); инструкцию по сани-

то изготовление ЛС осуществляется из готовой

тарному режиму (нем. Hygieneplan); инструкцию

лекарственной формы воды для инъекций, кото-

по испытаниям (нем. Prüfanweisung); систему

рая в достаточном количестве должна хранить-

управления рисками при контроле качества ВАЗ

ся в материальной комнате.

(нем. Prüfung von Defekturarzneimitteln nach

До 2012 г. Постановление НАП включало в себя

Risikomanagement).

В силу п. 4 Постановления НАП производствен-

Приложение № 1, в котором указывался пере-

чень

необходимого

оборудования,

средств

ные помещения АО должны соответствовать

измерений, лабораторной посуды и титро-

определенному типу, размеру, расположению,

ванных растворов. Согласно пояснительной

иметь оборудование, необходимое для изго-

запис­ке к

4-м поправкам в Постановление

товления ЛС, обеспечивать надлежащую работу

НАП, Приложение № 1 было отменено в рам-

производственных аптек: подготовительные ра-

ках

устранения административных

барьеров

боты, изготовление, контроль качества, упаков-

при организации деятельности по изготов-

ку, хранение, а также транспортировку (достав-

лению

ЛС,

поскольку

не представляется воз-

ку) ЛС. Производственные помещения должны

можным

создать

какие-либо

избыточные

быть отделены от других помещений аптеки;

и достаточные списки чего-либо в рамках

обеспечены необходимой системой кондицио-

производственной деятельности АО ввиду вы-

нирования, вентиляции, отвечать требованиям

сокого уровня вариативности технологических

освещенности рабочих мест; быть контролиру-

процессов и номенклатуры ЭЛП. При этом за-

емыми, то есть подвергаться мониторингу окру-

ведующий аптекой по собственному решению

жающей среды.

может приобрести современное оборудова-

Минимальным набором помещений АО являют-

ние, соответствующее текущему уровню раз-

ся торговый зал; ассистентская, оборудованная

вития фармацевтической науки, вместо огра-

вытяжным шкафом; помещения для хранения

ничительного перечня, ранее установленного

исходного сырья и ЛС; комнаты ночного дежур-

Приложением № 1 к Постановлению НАП.

ства. Общая площадь указанных помещений

Исходя из положений п. 4а Постановления НАП

должна составлять не менее 110 м2. При расчете

изготовление ЛС осуществляется в условиях

площади производственной аптеки не учитыва-

микробиологического контроля как самих ЭЛП,

ются помещения для индивидуальной переупа-

так и окружающей среды. Заведующий аптекой

ковки ЛС, а также чистые помещения для изго-

должен составить инструкцию по санитарному

товления стерильных ЛС.

режиму, в которой отображены соответству-

ДляизготовлениянестерильныхЛСдолжнабыть

ющие

санитарно-эпидемиологические

меры

выделена отдельная рабочая зона с трехсто-

в отношении персонала, процессов и произ-

ронними перегородками, за исключением слу-

водственных помещений. Степень и уровень

чаев, когда рабочая зона находится непосред-

микробиологического

контроля

должны

быть

ственно в ассистентской. Стены и поверхности,

сформированы исходя из требований, установ-

а также пол должны легко очищаться, чтобы све-

ленных Европейской фармакопеей. Инструкция

сти к минимуму риск загрязнения окружающей

по санитарному режиму не унифицирована

среды изготавливаемыми ЛС. Аптеки-филиалы

для всех АО и разрабатывается производствен-

должны состоять как минимум из торгового зала,

ной аптекой в рамках СМК самостоятельно.

помещения для хранения ЛС и комнаты для ноч-

Согласно п. 6 Постановления НАП ЭЛП должны

ного дежурства.

соответствовать требованиям качества, утвер-

Каждой производственной аптеке необходимо

жденным нормативными правовыми документа-

в обязательном порядке иметь оборудование,

ми. Альтернативные методики контроля качества,

предназначенное для изготовления суспензий,

отличные от тех, которые описаны в Немецкой

18 DAC/NRF. https://dacnrf.pharmazeutische-zeitung.de/

7

Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2024