17. Нарушение процесса трансляции.

Практически любой этап процесса синтеза ДНК, РНК или белка может быть нарушен ингибиторами матричных синтезов, используемыми в медицине для лечения инфекционных заболеваний и опухолевых процессов.

Достаточно часто такие нарушения связаны с воздействием на процесс химических агентов, самой различной природы.

• В медицинской практике нарушение трансляции процесса может происходить при употреблении антибиотиков.

Антибиотики могут взаимодействовать с ДНК, подавляя процессы репликации и транскрипции и оказывая таким образом противоопухолевое действие. Они могут также блокировать синтез РНК или белка бактериальными рибосомами, не влияя на рибосомы эукариотических клеток, обладая в этом случае антибактериальным действием.

В этом случае в основе механизма повреждения ДНК чаще всего лежат три феномена.

1. Антибиотик может связаться с активным центром рибосомы (например, с «П» или «А» центром) и блокировать взаимодействие с этим центром участников процесса трансляции.

Так стрептомицин связывается с «П», а тетрациклин с «А» центром рибосом у микроорганизмов, полностью подавляя их активность.

Следует отметить, что в рибосоме человека другая структура этих центров, поэтому с ними эти антибиотики не связываются. Однако другой антибиотик – пуромицин, связывается с «А» центром рибосом человека и прекращает трансляцию. Понятно, что в качестве лекарственного препарата его можно использовать с очень большой осторожностью.

2. Другой механизм действия веществ нарушающих синтез белка заключается в присоединении их к какому либо ферменту-участнику синтеза.

В этом случае фермент выключается из процесса. Так дифтерийный токсин инактивирует некоторые ферменты на этапе элонгации.

3. Дистантный механизм действия химических соединений заключается в воздействии химического агента не на сам процесс трансляции, а на структуры которые определяют его течение.

Такие структуры располагаются в различных областях клетки. Ими могут быть рецепторы, располагающие на поверхности плазматической мембраны. Химический агент, связываясь с рецептором индуцирует в цитоплазме цепочку биохимических реакций, которые влияют на интенсивность трансляции, вплоть до её полного прекращения. Примерно так действует интерферон.

Защиту организма от вирусных инфекций также обеспечивают интерфероны. Это гликопротеины, которые синтезируются в клетках эукариот в ответ на заражение вирусами.

Связываясь с рецепторами на мембранах зараженных клеток они стимулируют синтез рибонуклеазы, расщепляющей мРНК вирусов, препятствуя распространению вирусных генов в клетках эукариот, стимулируют синтез протеинкиназ, фосфорилирующих и тем самым инактивирующих фактор инициации трансляции eIF2. В результате синтез белков в инфицированных клетках прекращается, клетки погибают, но вместе с ними останавливается размножение вирусов и начинается выздоровление. Таким образом организм жертвуя небольшим количеством клеток, защищает себя от болезни.

• актиномицин Д способен встраиваться между двумя соседними парами Г-Ц в молекуле ДНК, что приводит к денатурации матрицы, нарушению репликации, а следовательно и транскрипции. Однако это соединение очень токсично и не применимо в клинике, а используется лишь в научно-исследовательской работе.

• рифамицин - ингибирует инициацию синтеза РНК. Он по своей структуре похож на АТФ или ГТФ, является конкурентным ингибитором РНК-полимеразы, что приводит к прекращению трансляции и вызывает гибель клетки;

• тетрациклины, которые ингибирует связывание очередной аа-тРНК в АЦ рибосомы;

• левомицетин, который ингибирует активность пептидилтрансферазы;

• эритромицин, который ингибирует транслокацию;

• пуромицин – связывается с пептидил-тРНК и тормозит элонгацию.

Ингибиторы эукариотической рибосомы

Многие из ингибиторов действуют на рибосомы. При этом они могут быть универсальными (подавлять трансляцию у всех доменов живого), а могут — специфичными (например, к рибосоме эукариот или даже каких-то узких таксономических групп).

Специфичность действия, как правило, определяется тонкими различиями в строении места связывания: структурные исследования показывают, что часто достаточно замены одного нуклеотида в рРНК или разницы в единственной аминокислотной позиции рибосомного белка, чтобы конфигурация участка не позволяла ингибитору связаться. Подавляющее большинство ингибиторов рибосомы действует на стадии элонгации.

Нарушение процесса трансляции может происходить на нескольких различных этапах. Одна из возможностей заключается в том, что рибосома неправильно считывает кодоны мРНК. Это может быть связано с мутацией в рибосоме или с присутствием молекулы ингибитора, которая связывается с рибосомой и нарушает ее функцию. Другая возможность заключается в том, что молекулы тРНК, которые переносят аминокислоты в рибосому, неправильно заряжены нужными аминокислотами. Это может быть связано с мутацией в ферментах тРНК-синтетазы, которые присоединяют аминокислоты к молекулам тРНК.