Metabolicheskaia_biokhimiia

281

Андpогены (тестостеpон и дигидpотестостеpон) участвуют в: 1) сексуальной диффеpенциpовке; 2) спеpматогенезе; 3) pазвитии втоpичных половых пpизнаков; 4) pегуляции генов и стимуляции анаболических пpоцессов; 5) опpеделении психофизического статуса мужчины.

Андpогены ‒ это пpоникающие гоpмоны и действуют по схеме:

1.Свободный тестостеpон пpоникает чеpез плазматическую мембpану пассивной или облегченной диффузией. Клетки-мишени удеpживают гоpмон благодаpя связи со специфическими внутpиклеточными pецептоpами.

2.В pяде клеток с помощью 5 -pедуктазы тестостеpон пpевpащается в дигидpотестостеpон. Его сродство к внутpиклеточным pецептоpам выше, чем

утестостеpона.

Рисунок 76. – Образование активной формы тестостерона

3.Гоpмон-pецептоpный комплекс пpоникает в ядpо и связывается с хpоматином в области андроген-чувствительного элемента ДНК.

4.Тестостеpон/дигидpотестостеpон-pецептоpный комплекс активиpует специфические гены, что обеспечивает синтез pяда белков, опосpедующих пpактически все эффекты андpогенов. Напpимеp, тестостеpон стимулиpует синтез белков в мужских половых оpганах (андpоген-связывающий глобулин), увеличивает pазмеpы почек и синтез многих феpментов, стимулиpует pепликацию ДНК в клетках-мишенях.

Андpогены оказывают сложное влияние на pост. Рост в отpочестве связан с косвенным влиянием их чеpез стимуляцию секpеции соматотpопина. Но чpезмеpная андpогенизация в пеpиоде полового созpевания может пpивести к pаннему заpащению эпифизаpных зон pоста и остановке pоста.

Наpушения андpогенной функции: отмечают при отсутствии синтеза тестостеpона ‒ гипогонадизм. Гипогонадизм до полового созpевания наpушает pазвитие втоpичных половых пpизнаков, а после полового созpевания ведет к их pегpессии. Пеpвичный гипогонадизм связан с наpушением пpоцессов в самих семенниках. Втоpичный гипогонадизм связан

сдефектом секpеции гонадотpопинов.

Известны следующие вpожденные дефекты: 1) дефекты 5 феpментов,

281

282

ведущих к обpазованию тестостеpона; 2) дефицит 5- -pедуктазы; 3) дефекты синтеза pецептоpов к тестостеpону и дигидpотестостеpону.

Анаболические эффекты андpогенов использованы пpи создании анаболических стеpоидов 19-ноp-pяда, т.е. лишенных метильной гpуппы в 10-м положении (19-го углеpодного атома). Отношение анаболических эффектов к андpогенным эффектах для тестостеpона равно 1:1, а для анаболических стеpоидов 20:1. Длительное пеpоpальное пpименение их может вызвать поpажение печени, опухоли и пpоблемы в сексуальной функции.

Женские половые гормоны

Яичники – бифункциональные органы, продуцирующие женские половые гормоны – эстрогены и прогестины, а также женские половые клетки – яйцеклетки. Наиболее активные гормоны, вырабатываемые в яичниках – эстрадиол и прогестерон , смотри рисунок 77.

Рисунок 77. – Прогестерон

Общая схема образования женских половых гормонов представлена на рисунке 78.

Синтез гормонов. Эстрогены образуются путем ароматизации андрогенов. В синтезе участвуют 2 типа клеток – в клетках теки происходит синтез тестостерона, а в клетках гранулезы – ароматизация тестостерона и образование эстрадиола. Прогестерон синтезируется желтым телом. Синтез гормонов осуществляется в рамках полового цикла.

Фолликулярная фаза. В конце менструации концентрация эстрогенов низкая. По механизму обратной связи происходит увеличение секреции ФСГ и ЛГ. Это ведет к росту группы фолликулов, продуцирующих эстрогены. Под влиянием ФСГ начинает увеличиваться один из фолликулов, остальные атрофируются. В первую неделю фолликулярной фазы содержание эстрадиола остается низкими, но по мере увеличения фолликула начинает прогрессивно повышаться. За 24 ч до пика ЛГ уровень эстрогенов достигает максимума и сенсибилизирует гипофиз к действию гонадолиберинов. Выброс ЛГ обуславливается либо этим высоким уровнем эстрогенов по механизму положительной обратной связи, либо резким падением его уровня. Содержание прогестерона в фолликулярной фазе очень низкое.

282

283

Рисунок 78. – Схема образования андрогенов и эстрогенов

Лютеиновая фаза. После овуляции на месте лопнувшего фолликула образуется желтое тело – структура, которая начинает вырабатывать прогестерон и незначительное количество эстрогенов. Прогестерон необходим для формирования секреторного эндометрия, обеспечивающего необходимые условия для развития имплантированной яйцеклетки. На первых порах сохранение желтого тела требует присутствия ЛГ и гипофиз в течение примерно 10 дней выделяет этот гормон. Если имплантация произошла – функцию ЛГ берет на себя хорионический гонадотропин (ХГТ)

– плацентарный гормон, очень близкий к ЛГ, вырабатываемый цитотрофобластными клетками имплантированного эмбриона на ранних стадиях развития. ХГТ поддерживает синтез прогестерона желтым телом до тех пор, пока плацента не начнет продуцировать большие количества прогестерона.

Секреция и транспорт гормонов. Уровень секреции гормонов яичников меняется в зависимости от менструального цикла и зависит от

283

284

скорости образования их в яичниках. Эти гормоны не накапливаются, а секретируются по мере их синтеза. Эстрогены транспортируются сексгормонсвязывающим глобулином, прогестины – кортикостероисвязывающим глобулином. Связывающие белки обеспечивают резерв гормона в крови. Скорость метаболизма гормонов находится в обратной зависимости от сродства к белкам-переносчикам. Клиренс эстрона выше клиренса эстрадиола.

Метаболизм и экскреция. В печени эстрадиол и эстрон превращаются в эстриол. С помощью ферментативных систем происходит превращение эстрогенов в конъюгаты с глюкуроновой и серной кислотами. Конъюгированные стероиды выводятся с желчью, калом и в меньшей степени с мочой. Процесс метаболизма происходит очень быстро. Поэтому пероральное применение эстрогенов неэффективно.

Прогестерон в печени быстро метаболизируется, образуя ряд соединений. Прегнандиол-20-глюкуронид натрия – основной метаболит прогестинов, обнаруживаемый в моче человека.

Механизм действия. Основные эффекты эстрогенов и прогестинов обусловлены их способностью присоединяться к внутриклеточным рецепторам. Образующийся гормон-рецепторный комплекс связывается со специфическими участками хроматина или ДНК, что приводит к изменению скорости транскрипции специфических генов.

Физиологические и биохимические функции эстрогенов. Основная функция яичниковых гормонов – подготовка структурных компонентов женской половой системы к размножению.

1.Влияние на репродуктивную систему: а) pазвитие оpганов половой сфеpы; б) фоpмиpование втоpичных половых пpизнаков; в) пpоцессы в фоликулиновую фазу цикла; г) психофизический статус женщины; д) пpотекание беpеменности, pодов, лактации.

2.Биохимические функции: а) повышают липогенез в жировой ткани и поэтому содержание жиров в организме женщин на 5% больше, чем мужчин; б) снижают уровень холестерола и ЛПНП в плазме крови и повышают уровень ЛПВП; в) в печени усиливают синтез pяда специфических белков: белков-пеpеносчиков стеpоидных и тиpеоидных гоpмонов, фактоpов свеpтывания кpови II, VII, IХ, Х, субстpата pенина – ангиотензиногена, ЛПВП, ЛПОНП; г) обладают анаболическим эффектов и вызывают положительный азотистый баланс; д) активиpуют гликолиз, пентозофосфатный путь (восстановительные синтезы); е) способствуют

кальцификации и росту костей; ж) оказывают тоpмозящее действие на Nа+,К+-АТФазу, что вызывает деполяpизацию мембpан миометpия, повышение его возбудимости и сокpатимости.

Функции прогестерона. Пpогестеpон действует только в пеpиод функциониpования желтого тела и обеспечивает: 1) тоpможение сокpащения матки и тpуб; 2) подготовку и имплантацию оплодотвоpенной яйцеклетки; 3) лактацию; 4) снижение возбудимости гиппокампа, центpа теpмоpегуляции и сексуальной pеактивности.

284

285

Эстpогены и пpогестеpон как бы дополняют pегулятоpные эффекты друг друга на обмен веществ, рост, развитие тканей и органов. Как пpавило, эффекты пpогестеpона возможны на фоне пpедваpительного действия на ткани эстpогенов. Механизм действия этих проникающих в клетку гоpмонов связан с усилением матpичных синтезов белков.

Тема 7.2 Взаимосвязь процессов регуляции метаболизма углеводов, липидов и белков

7.2.1 Внутриклеточная локализация биохимических процессов

Для координации функций клеток многоклеточного организма служат две группы веществ: утилизируемые молекулы и сигнальные молекулы. Необходимым условием существования, роста, развития, адаптации и воспроизведения многоклеточного организма является информационный обмен между его клетками с помощью сигнальных веществ. Сейчас известно несколько сотен сигнальных молекул, включая гормоны. Граница между утилизируемыми и сигнальными молекулами часто условна. Например, в β- клетках островков Лангерганса поджелудочной железы, секретирующих инсулин, глюкоза является как источником энергии, так и сигналом для усиления биосинтеза инсулина.

Термин «гормон» (от греч. hormaō ‒ возбуждаю, побуждаю) был впервые предложен Э.Старлингом в 1905 г. применительно к секретину, образующемуся в клетках двенадцатиперстной кишки и воздействующему на функции поджелудочной железы.

Гормоны – вещества органической природы, которые 1) вырабатываются в специализированных клетках желез внутренней секреции, 2) поступают в кровь или лимфу и 3) взаимодействуют с клеткамимишенями, оказывая влияние на обмен веществ и физиологические функции.

Гормоны участвуют в поддержании гомеостаза внутренней среды организма, занимают промежуточное положение между нервной системой и действием ферментов, которые непосредственно регулируют скорость метаболизма. Гормоны вызывают либо быструю (срочную) ответную реакцию, повышая активность имеющихся ферментов, либо медленную реакцию, связанную с синтезом ферментов de novo.

Гормоны отличаются от других сигнальных молекул относительной стабильностью в организме, что лежит в основе их дистантного действия:

1.Гормоны циркулируют в низких концентрациях (10-7-10-12 моль/л). Концентрация гормонов подвержена периодическим колебаниям, цикл или ритм которых зависит от времени дня, месяца, года или менструального цикла. Многие гормоны поступают в кровь импульсами и нерегулярно. Поэтому концентрация гормонов может меняться эпизодически, т.е. пульсировать. Концентрация ряда гормонов изменяется в зависимости от внешних факторов.

2.Импульсы, поступающие из внешней или внутренней среды,

285

286

воспринимаются специализированными рецепторами и поступают в ЦНС, а оттуда в гипоталамус, где синтезируются биологически активные гормональные вещества (рилизинг-гормоны) – либерины и статины. Смотри рисунок 78. Гормоны гипоталамуса не поступают в общий кровоток, а через портальную систему сосудов достигают специфических клеток гипофиза и стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) выделение тропных гормонов гипофиза. Тропные гормоны гипофиза током крови приносятся в соответствующую периферическую эндокринную железу, стимулируя выработку гормона. Это трансгипофизарный путь регуляции секреции гормона. Выделяют также парагипофизарный путь: импульсы из ЦНС активируют секрецию гормонов периферическими эндокринными железами. Характерен для секреции катехоламинов в мозговом веществе надпочечников (адреналин), гипоталамических рилизинг-гормонов, гормонов нейрогипофиза и мелатонина эпифиза.

Рисунок 78. – Нейроэндокринная регуляция секреции гормонов

3.Ткань-мишень (орган-мишень) – это ткань (орган), в которой

286

287

гормон вызывает специфическую биохимическую или физиологическую реакции за счет связывания с клетками-мишенями. Клетки-мишени содержат специальные структуры – рецепторы, настроенные на специфическое связывание с определенным гормоном. Как правило, чем ниже концентрация сигнальной молекулы, тем выше ее сродство к рецептору. В клетках может быть несколько рецепторов к сигнальным молекулам.

4. Во внеклеточной жидкости гормоны присутствуют в очень низкой концентрации – в 106-109 раз ниже содержания других структурно сходных соединений (стеролов, аминокислот, пептидов, белков) и иных веществ, которые находятся в крови в концентрации 10-5-10-3 моль/л. Следовательно, клетки-мишени должны отличать данный гормон не только от других гормонов, присутствующих в малых количествах, но и от прочих соединений. Такую высокую избирательность обеспечивают рецепторы. Биологический эффект гормонов начинается с их связывания со специфическими рецепторами, а завершается, как правило, диссоциацией рецептора и гормона.

Свойства рецепторов:

1)по строению ‒ гликопротеины;

2)обладают высоким сродством (10-11–10-9 моль/л) к гормону;

3)характеризуются высокой специфичностью связывания гормона;

4)отличаются насыщаемостью при физиологических концентрациях гормона (гиперболический закон связывания);

5)характеризуются обратимостью связывания (гормон и рецептор связываются за счет сил гидрофобного и электростатического взаимодействия);

6)обладают способностью к трансдукции сигнала.

Гормоны классифицируются в зависимости от места их природного синтеза – гормоны гипоталамуса, гипофиза, щитовидной железы, надпочечников, поджелудочной железы, половых желез и др.

Гормоны также классифицируются по месту синтеза и месту действия на 3 группы:

1)эндокринные гормоны (Greek endon – внутри, krinein – высвобождать) – синтезируются эндокринными железами и транспортируются кровью к клеткам-мишеням;

2)паракринные гормоны – синтезируются вблизи места их действия;

3)аутокринные гормоны – действуют на те же клетки, которые их синтезируют.

По химической структуре гормоны классифицируются на:

1)пептиды и белки, которые синтезируются в виде больших предшественников и затем подвергаются процессингу и секреции;

2)производные аминокислот (катехоламины и тиреоидные гормоны – производные тирозина, мелатонин – производное триптофана);

3)стероидные гормоны (кортикостероиды и половые гормоны, которые являются производными холестерина);

4)производные жирных кислот (эйкозаноиды);

287

288

5) газы (оксид азота).

По растворимости гормоны классифицируются на:

1)гидрофильные (пептиды, белки, катехоламины);

2)липофильные (стероиды и тироидные гормоны).

Для транспорта липофильных гормонов требуются белки-переносчики, гидрофильные гормоны транспортируются самостоятельно. Транспортные белки создают резерв гормонов в крови, так как в связанном виде гормоны не подвергаются метаболизму и экскреции. Биологическая активность присуща только свободной форме гормона. Пептидные и белковые гормоны не имеют специальных транспортных белков в плазме крови, и поэтому их период полужизни в крови намного меньше (секунды или минуты), чем у стероидных гормонов (часы).

Растворимость определяет механизм действия гормона.

По механизму действия гормоны классифицируются на 3 группы:

1.Гормоны, не проникающие в клетку и имеющие рецепторы на поверхности мембран. Действие этих гормонов на клетку осуществляется через вторичных посредников, образующихся в клетке после связывание гормона с рецептором. К этим гормонам относятся гидрофильные гормоны – белково-пептидной природы и катехоламины.

2.Гормоны, проникающие в клетку (липофильные гормоны). Свободный гормон легко проходит сквозь плазматическую мембрану любой клетки и, попадая в клетку-мишень, связывается с рецепторами, локализованными в цитоплазме или ядре клетки. Комплекс лиганд-рецептор рассматривается как внутриклеточный посредник действия гормонов этой группы. К этой группе гормонов относят стероидные и тиреоидные гормоны.

3.Гормоны смешанного действия. Рецепторы расположены на поверхности клеток. После связывание гормона с рецептором, комплекс проникает внутрь клетки и оказывает эффект. К этой группе гормонов относится инсулин.

Неэндокринные клетки способны продуцировать сигнальные молекулы (чаще для паракринной регуляции):

- эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, простациклины);

- разные семейства факторов роста (EGF – эпидермальный фактор роста, FGF – фактор роста фибробластов, PDGF – фактор роста из тромбоцитов, TGFβ – трансформирующий фактор β, NGF – фактор роста нервов);

- цитокины – регуляторы воспаления и гемопоэза (интерлейкины, интерфероны, хемокины).

Краткие сведения о других эндокринных железах. У рыб обнаружены дополнительные эндокринные железы: урофиз, расположенный у хвостового отдела позвоночника и секретирующий уротензин, контролирующий осморегуляцию, и тельца Станниуса, расположенные вдоль почек и секретирующие гипокальцин, регулирующий обмен кальция и водно-солевой обмен. Высшие беспозвоночные имеют развитую эндокринную систему. У

288

289

личинок насекомых она включает нейросекреторные клетки, кардиальные тела (связаны с головным ганглием нервами), прилежащие тела (соединены нервами с кардиальными телами) и проторакальные железы. Прилежащие тела секретируют ювенильные гормоны, стимулирующие рост и тормозящие линьку и метаморфоз у личинок и регулирующие гаметогенез у взрослых особей. Проторакальные железы секретируют физиологические антагонисты ювенильных гормонов – экдизоны, являющиеся инициаторами линьки и метаморфоза. Кардиальные тела служат нейрохемальным органом, т.е. местом хранения и высвобождения нейрогормонов, образующихся в головном мозге. Одним из таких гормонов является проторакотропный гормон – формальный аналог рилизинг-гормонов позвоночных.

Механизм действия гормонов, проникающих в клетку

Липофильные гормоны (стероидные, ретиноевая кислота, тиреоидные гормоны) диффундируют через плазматическую мембрану и связываются со специфическими рецепторами, расположенными в цитозоле или ядре клеток. Смотри рисунок 79.

Рисунок 79. – Механизм действия гормонов, проникающих в клетку

289

290

В результате этой реакции, зависящей от температуры и присутствия солей, меняется величина, конформация и поверхностный заряд гормонрецепторного комплекса и он приобретает способность связываться с хроматином. Гормон-рецепторный комплекс связывается со специфической областью ДНК – гормон-чувствительным элементом (HRE, hormone response element) и активирует или инактивирует специфические гены. Гормон избирательно влияет на транскрипцию генов и продукцию соответствующих мРНК, изменяет через экспрессию генов количество специфических белков и,

как следствие, скорость метаболических процессов (первичный ответ генов). В некоторых случаях продукты первичных генов могут активировать другие гены – вторичный ответ генов.

Механизм действия гормонов, не проникающих в клетку

Передача сигнала не проникающих в клетку гормонов осуществляется через мембранные рецепторы. Рецепторы для гормонов этой группы – интегральные мембранные белки, которые связывают сигнальные вещества на внешней стороне мембраны и за счет изменения пространственной структуры генерируют сигналы на внутренней стороне мембраны.

Различают три типа рецепторов

1.Рецепторы первого типа являются белками, имеющими одну трансмембранную полипептидную цепь. Это аллостерические ферменты (тирозинкиназа, протеинфосфатаза, гуанилатциклаза), активный центр которых расположен на внутренней стороне мембраны. Внеклеточный домен этого рецептора связывается с гормоном. Ферментативной активностью обладает внутриклеточный домен, который активируется при связывантт гормона с внеклеточным доменом. К такому типу рецепторов принадлежат рецепторы инсулина, ростовых факторов и цитокинов.

2.Ионные каналы. Эти рецепторы представляют собой олигомерные белки, образующие лиганд-активируемый ионный канал. Эти каналы чаще

всего находятся в закрытом состоянии и открываются на короткое время. Связывание лиганда ведет к открытию канала для ионов Са2+, Na+, K+, Cl-. По такому механизму осуществляется действие нейромедиаторов, таких как

ацетилхолин и -аминомасляная кислота.

3. Рецепторы третьего типа, сопряженные с ГТФ-связывающими белками (7ТМ-рецепторы). Такие рецепторы передают сигнал с помощью G- белков на белки-эффекторы, которые представлены ферментами или ионными каналами. В результате изменяется концентрация ионов или вторичных посредников (мессенджеров). Различают Gs (стимулирующий), Gi (ингибирующий) и Gq-белки. Ферментами-эффекторами являются аденилатциклаза, фосфолипаза С и цГМФ-фосфодиэстераза.

Вторичные посредники

Выделяют 3 типа вторичных посредников: 1) циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ); 2) метаболиты фосфатидилинозитола и 3) ионы Са2+.

Действие цАМФ (3ʹ,5ʹ-АМФ) – циклического аденозинмонофосфата:

1.1. Связывание гормона с рецептором третьего типа на наружной поверхности мембраны вызывает конформационные изменения

290