59. Ревматоидный артрит. Определение, этиология, патогенез. Клиническая картина. Критерии диагностики (лабораторные и инструментальные). Лечение. Прогноз.
РА — аутоиммунное ревматическое заболевание с прогрессирующей деструкцией суставов и поражением внутренних органов, развитие которого определяется сложным взаимодействием факторов внешней среды и генетической предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе гуморального и клеточного иммунитета.
Этиология:
Неизвестна, риск развития заболевания связан с широким спектром генетических (ассоциировано с геном HLA-DRB1, у европейцев 0401 аллели), гормональных и средовых (курение, загрязнение воздуха, инфекционные агенты) и метаболических (дефицит витамина D, ожирение, низкое потребление полиненасыщенных жирных кислот) факторов, а также нарушениями микробиоты кишечника (ротовая полость, легкие).
О роли гормональных нарушений свидетельствует тот факт, что в возрасте до 50 лет РА наблюдают примерно в 2–3 раза чаще у женщин, чем у мужчин, а в более позднем возрасте эти различия нивелируются. У женщин прием пероральных контрацептивов и беременность снижают риск развития заболевания, а в послеродовом периоде, во время кормления грудью риск заболеть существенно повышается.
Патогенез (КРАТКО):
Аргинин в синовиальной жидкости; в ответ на триггер идет его замена на белок ЦИТРУЛЛИН, который запускает активацию иммунокомпетентных клеток.
Носительство HLA-DR4 обуславливает нарушение толерантности иммунокомпетентных клеток к модифицированным белкам.
Идет выработка провоспалительных цитокинов синовиоцитами, развивается экссудативно-пролиферативное воспаление синовиальной оболочки с образованием паннуса. Этот паннус выделяет протеолитические ферменты, разрушающие хрящ.
Развитие остеопороза с последующей узурацией в ответ на активацию цитокинами остеокластов.
АутоАТ (АЦБ, РФ) инициируют иммунокомплексный васкулит.
Патогенез (НЕ КРАТКО):
Эволюция РА включает несколько последовательно развивающихся стадий: преклиническая, симптоматическая, завершающуюся формированием клинико-лабораторного симптомокомплекса, характерного для раннего, а затем развернутого РА.
РА — классическое В-клеточное аутоиммунное заболевание, наиболее характерным проявлением которого является синтез широкого спектра аутоантител с различной специфичностью, которые обнаруживаются более чем у 90% пациентов, страдающих РА. Кроме того, В-клетки участвуют в ко-стимуляции Т-клеток, вызывают активацию остеокластов и синтезируют широкий спектр «провоспалительных» цитокинов — ФНОα, лимфотоксин, интерлейкин ИЛ-6 и др.
Наиболее характерными для РА аутоантителами являются ревматоидные факторы (РФ) IgG, IgM и IgA изотипов, реагирующие с Fс-фрагментом молекулы IgG, и аутоантитела, реагирующие с антигенными эпитопами.
Главное на что эти эпитопы способны: цитруллинирование - биохимический процесс, опосредованный ферментом петидил-аргинин дезаминазой (ПАД) 2 и 4, заключающийся в конверсии положительно заряженной аминокислоты аргинин в аминокислоту цитруллин, обладающую нейтральным зарядом.
Гиперпродукция антител к цитрулинированным белкам (АЦБ) (особенно в комбинации с IgM и IgA РФ) ассоциируется с активностью заболевания, прогрессированием деструкции суставов, системными) проявлениями, риском общей летальности.
Выделяют два основных клинико-иммунологических субтипа РА: АЦБ-позитивный и АЦБ-негативный. Они отличаются по молекулярным механизмам патогенеза, факторам генетической предрасположенности и внешней среды, тяжести течения и эффективности проводимой терапии. При АЦЦП-негативе преобладает пролиферация, в патогенезе большую роль играет Т-клеточное звено (СD4+ Т-ЛФ). Для этого типа менеее выражен эрозивный процесс, но воспалительная активность мб как при позитивном варианте.
IgM РФ и АЦБ выявляются не только в сыворотках пациентов с РА, а также у пациентов с артралгией или неспецифическими мышечно-скелетными симптомами за много лет до развития РА, что рассматривается как важное доказательство существования «преклинической» системной «аутоиммунной» фазы этого заболевания.
К цитруллинированию может приводить: курение (образуются эти белки в ткани легких), ткань десен также любимое место их образования (боимся периодонтита в анамнезе).
Внутренний (выстилающий) слой синовиальной ткани содержит 2 основных типа клеток: макрофагоподобные (тип А) и фибробластоподобные (тип В) синовиоциты.
МПС: гемопоэтическое происхождение. Синтезируют широкий спектр «провоспалительных» медиаторов, активируя ФПС
ФПС (доминанты над МПС!): мезенхимальное происхождение. Начинают синтезировать «провоспалительные» медиаторы и матриксные металлопротеиназы (ММП) после активации медиаторами МПС. Этот процесс способствует хронизации синовита и деструкции компонентов сустава. Также могут экспрессировать молекулу адгезии кадгерин-11, синтезировать ММП, в первую очередь коллагеназу и стромелизин.
Идет нарушение взаимодействия клеток иммунки: синовиоциты приобретают черты макрофагов, выделяются провоспалительные цитокины и активируются Т1-хелперы. Их много в синовиальной жидкости и оболочке сустава, они выделяют гамма-интерферон, из-за чего активируются макрофаги. Они + моноциты продуцируют ИЛ-1,6,8 и нарастает концентрация нейтрофилов. Реализация эффекта цитокинов.
Выделяется эндотелиальный фактор роста, активируя ангиогенез капилляров синовиальной ткани, пролиферацию фибробластов, синовиоцитов, из-за чего образуется паннус (агрессивная ткань со свойствами опухолеподобного роста).
Образование ИК в результате взаимодействия IgG и РФ, далее активация комплемента, далее повреждение МЦР, далее висцеральные проявления.
Клиника
50% случаев: постепенное (в течение месяцев) нарастание болей и скованности преимущественно в мелких суставах кистей и стоп. В дебюте заболевания клинические проявления бывают выражены умеренно. Иногда заболевание дебютирует как острый моноартрит крупных суставов, напоминающий септический или микрокристаллический артрит.
Для большинства пациентов характерно симметричное поражение суставов кистей проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых и лучезапястных, а также плюснефаланговых суставов.
Наиболее частый и характерный признак воспаления синовиальной оболочки суставов при РА — утренняя скованность. Ее длительность обычно тесно связана с выраженностью синовита и составляет не менее 1 ч.
Поражения суставов при РА можно разделить на 2 категории: потенциально обратимые (обычно ранние), связанные с развитием синовита, и необратимые структурные, развивающиеся на поздних стадиях болезни.
DAS28: ЧБС (число болезненных суставов) из 28 (проксимал.межфаланговых, пястно-фаланговых, лучезап, плечевых, локтевых,коленных) + общая оценка здоровья в мм по 100 мм по ВАШ+СОЭ:
Внесуставные проявления наблюдаются уже в дебюте заболевания. Факторы риска развития системных проявлений: тяжелое поражение суставов, высокие титры РФ, АЦБ. Связаны проявления в основном с васкулитом и гиперпродукцией цитокинов:
Сердце: миокардит, коронариит, адгезивный перикардит, ускоренное развитие атеросклероза).
Легкие: пульмонит типа фиброзирующего альвеолита, плеврит со спайками в плевре.
Почки: гломерулонефрит, амилоидоз.
Глаза: склерит, эписклерит.
ЩЖ, печень, ГМ, ЖКТ, Анемия хрон.заб (АХЗ).
Критерии диагностики:
При постановке диагноза РА необходимо учитывать три основных фактора:
1. Выявить у пациента хотя бы один припухший сустав при клиническом обследовании.
2. Исключить другие заболевания, которые могут проявляться воспалением суставов.
3. Набрать не менее 6 баллов из 10 возможных по 4 позициям, характеризующим поражение суставов и лабораторные нарушения, характерные для РА.
Основное значение имеет определение числа воспаленных суставов, которое учитывает, как припухлость, так и болезненность сустава, выявляемых при объективном исследовании.
Оценка статуса пациента основывается на выделении 4 категорий суставов.
Суставы исключения: не учитываются изменения дистальных межфаланговых суставов, первых запястно-пястных суставов и первых плюсне-фаланговых суставов.
Крупные суставы: плечевые, локтевые, тазобедренные, коленные, голеностопные.
Мелкие суставы: пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые, 2–5-й плюснефаланговые, межфаланговые суставы больших пальцев кистей, лучезапястные суставы.
Другие суставы: суставы, которые могут быть поражены при РА, но не включены ни в одну из перечисленных выше групп (например, височно-нижнечелюстной, акромиально-ключичный, грудинно-ключичный и др.
Особые клинические формы (думаю надо):
Синдром Фелти — очень редкая (1%) клиническая форма длительно протекающего серопозитивного РА, чаще встречается у женщин (соотношение женщин и мужчин 3:1) старше 40–50 лет. Симптомокомплекс включает стойкую гранулоцитопению (менее 2000/мм3), спленомегалию, гепатомегалию, тяжелое поражение суставов, внесуставные проявления (васкулит, нейропатия, легочный фиброз, синдром Шегрена), гиперпигментацию кожи нижних конечностей, сопровождается высоким риском инфекционных осложнений.
Болезнь Стилла взрослых — заболевание, характеризующееся рецидивирующей фебрильной лихорадкой, артритом, нейтрофильным лейкоцитозом, макулопапулезной сыпью, высокой лабораторной активностью, серонегативностью по РФ и АЦЦП.
Лабораторные диагностические исследования:
Определение содержания антител к циклическому цитруллиновому пептиду в крови (АЦЦП) и определение содержания РФ в крови рекомендуется всем пациентам с недифференцированным артритом и подозрением на РА. Определение содержания РФ в крови в высоких титрах служит для прогнозирования быстропрогрессирующего деструктивного поражения суставов и развития внесуставных проявлений при РА.
Цитологическое исследование синовиальной жидкости рекомендуется в качестве дополнительного метода обследования всем пациентам с моноартритом и подозрением на РА с целью дифференциальной диагностики РА с микрокристаллическими или септическими артритами. Для пациентов с РА характерно снижение вязкости синовиальной жидкости, рыхлые муциновые сгустки, зернистый осадок, цитоз (3,0–75,0×109/л), преобладание полиморфно-ядерных нейтрофилов (до 85%), повышение уровня общего белка (30– 60 мг/л), увеличение уровня глюкозы (1,0–2,0 ммоль/л), уровня СРБ и РФ.
Определение содержания антинуклеарных антител к Sm-антигену в сыворотке крови (уровня антител к Ro/SS-А и Lа/SS-В) рекомендуется всем пациентам с РА с подозрением на синдром Шегрена.
Перед назначением противоревматических препаратов у всех пациентов с РА важно выявлять факторы риска нежелательных лекарственных реакций или осложнений фармакотерапии. К ним относятся маркеры или факторы риска хронических инфекций (туберкулез, инфекции вирусом гепатита В и С, вирус иммунодефицита человека — ВИЧ и др.); сердечно-сосудистых заболеваний; нарушение функции почек, прием алкоголя, статус вакцинации, планирование беременности; вираж туберкулиновой пробы Манту. На фоне лечения ГИБП и тсБПВП всем пациентам эти исследования проводятся каждые 6 месяцев.
Перед назначением ингибиторов ИЛ-6 и ингибиторов янус-киназ рекомендуется проводить биохимический анализ крови для оценки нарушений липидного обмена в связи с риском развития дислипопротеинемии на фоне терапии.
Рекомендуется проводить общий анализ крови и исследование уровня СРБ в сыворотке крови для оценки эффективности терапии не реже 1 раза в 3 месяца до достижения ремиссии/ низкого уровня активности РА. После достижения ремиссии/низкого уровня активности РА — не реже 1 раза в 6 месяцев.
Инструментальные диагностические исследования:
1. Рентген
Для РА характерно множественное и симметричное поражение мелких суставов кистей и стоп. При остром начале и активном воспалении при РА околосуставной остеопороз и единичные кисты могут быть обнаружены в течение 1 месяца заболевания. Множественные кисты, сужение суставных щелей и единичные эрозии через 3 и до 6 месяцев от начала заболевания, особенно в отсутствии лечения. Ранние рентгенологические признаки артрита обнаруживаются: во 2-х и 3-х пястно-фаланговых суставах; 3-х проксимальных межфаланговых суставах; в суставах запястий; лучезапястных суставах; шиловидных отростках локтевых костей; 5-х плюснефаланговых суставах.
Типичными для РА являются симметричные рентгенологические изменения в пястно-фаланговых суставах, проксимальных межфаланговых суставах; в суставах запястий; плюснефаланговых суставах и 1-х межфаланговых суставах стоп.
2. КТ ОГК по показаниям (интерстициальное или очагового-ревматоидные узлы) и проведения дифференциальной диагностики.
3. МРТ суставов кистей рекомендуется использовать у пациентов с ранним РА в качестве дополнительного метода выявления синовита. МРТ признаки артрита неспецифичны.
4. УЗИ суставов кистей и стоп рекомендуется назначать как дополнительный метод мониторинга активности заболевания и эффективности проводимой терапии.
Доп: ЭГДС, ЭКГ, ЭхоКГ. Рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника и шейки бедра рекомендуется всем пациентам с РА каждые 12 месяцев при наличии следующих показаний: – возраст старше 50 лет для женщин и 60 лет для мужчин; – ранняя менопауза у женщин; – высокая активность заболевания (стойкое увеличение СРБ более 20 мг/л); – рентгенологическая стадия Ш–IV по Штейнброкеру; – масса тела менее 60 кг; – прием ГК (более трех месяцев в дозе более 5 мг в сутки).
Лечение РА:
Основная цель фармакотерапии — достижение ремиссии или низкой активности заболевания, а также снижение риска коморбидных заболеваний, подавление симптоматики, предотвращение деструкции и деформации суставов и связанной с ними потери функции, улучшение качества жизни, увеличение продолжительности жизни до популяционного уровня.
Снижение активности РА на фоне лечения в течение первых 3 месяцев ассоциируется с развитием ремиссии через 12–24 месяца.
Для лечения сейчас используют следующие группы препаратов:
1) синтетические базисные противовоспалительные препараты (сБПВП): метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид, гидроксихлорохин;
2) генно-инженерные биологические препараты (ГИБП): ингибиторы фактора некроза опухоли-α (иФНОα), ингибиторы интерлейкина (иИЛ), моноклональные антитела, селективные иммунодепрессанты;
3) таргетные синтетические базисные противовоспалительные препараты (тсБПВП): селективные иммунодепрессанты: барицитиниб, тофацитиниб, упадацитиниб;
4) нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП);
5) глюкокортикостероиды (ГК).
Контроль над состоянием пациента с момента постановки диагноза осуществляется каждые 3 месяца до достижения ремиссии, каждые 6 месяцев после достижения ремиссии.
Для уменьшения болей в суставах рекомендуется применять НПВП, которые оказывают симптоматический анальгетический эффект. Эти препараты не влияют на прогрессирование деструкции суставов. При умеренной вероятности развития осложнений со стороны ЖКТ рекомендуется использовать селективные НПВП или неселективные НПВП+ингибиторы протонного насоса.
Всем пациентам с РА с момента постановки диагноза рекомендуется назначать синтетические базисные противовоспалительные препараты (сБПВП). Метотрексат - препарат «первой линии» терапии. Следует начинать с дозы 10– 15 мг/нед с быстрым увеличением дозы (по 2,5–5 мг каждые 2–4 нед) до 25 мг/нед в зависимости от эффективности и переносимости.
При стойком увеличении уровня АСТ и/или АЛТ более 3 норм следует снизить дозу МТ, а при сохранении этого увеличения после снижения дозы препарат следует отменить.
На фоне лечения МТ рекомендуется прием фолиевой кислоты (не менее 5 мг/нед).
При наличии противопоказаний к назначению метотрексата или плохой переносимости препарата рекомендуется назначить лефлуномид в дозе 20 мг в день или сульфасалазин в дозе 2–3 г в день.
Рекомендуется, чтобы назначение и терапию ГК при РА проводили только врачи-ревматологами. При РА лечение ГК следует проводить в комбинации с метотрексатом или другими сБПВП, можно коротким курсом при обострении заболевания в любой стадии РА. ГК следует отменить через 3–6 месяцев от начала терапии, а при необходимости более длительного применения, поддерживающая доза ГК не должна превышать 7,5 мг в сутки.
Рекомендуется проводить профилактику (препараты кальция и витамина D) и, при необходимости, лечение глюкокортикоидного остеопороза у всех пациентов РА, принимающих ГК более 3 месяцев в дозе более 5 мг/день. При обострении моно/олигоартрита на фоне лечения сБПВП рекомендуется внутрисуставное или периартикулярное введение ГК не чаще 1 раза в 3 месяца.
При наличии противопоказаний к назначению и плохой переносимости метотрексата и других сБПВП рекомендовано проведение монотерапии ГИБП, которые официально зарегистрированы для монотерапии РА, в первую очередь ингибиторами интерлейкина (тоцилизумаб, сарилумаб, олокузумаб) или тсБПВП (селективные иммунодепрессанты: барицитиниб, тофацитиниб, упадацитиниб).
В случае достижения ремиссии (длительность не менее 12 месяцев на фоне терапии) рекомендуется постепенное тщательно контролируемое снижение («титрование») дозы или отмена ГИБП.
Показания к госпитализации: • диагностика РА и подбор терапии; • высокая степень клинической и лабораторной активности РА; • подбор и коррекция дозы сБПВП; • решение вопроса о назначении ГИБП и тсБПВП и инициация данных методов терапии; • развитие осложнений РА или тяжелых НЛР у пациента, получающего ГК, сБПВП, ГИБП и тсБПВП, при необходимости коррекции терапии; • программная терапия (курсовое лечение) с применениемГИБП и тсБПВП в условиях круглосуточного и дневного стационара.
Профилактическую противовирусную терапию (энтекавир, тенофовир) рекомендовано назначать всем пациентам, являющимся носителями хронической инфекции вирусом гепатита В, которые нуждаются в терапии ГИБП или тБПВП. У пациентов с излеченной инфекцией вирусом гепатита В профилактическое лечение показано при планировании применения ритуксимаба.
У пациентов, не получающих противовирусную терапию, рекомендуется назначать сульфасалазин и гидроксихлорохин, а не метотрексат и лефлуномид.
Всем пациентам с РА до начала лечения рекомендуется проведение вакцинации инактивированными вакцинами против гриппа и пневмококковой инфекции.
Эндопротезирование или артродез суставов рекомендуется при наличии выраженных структурных изменений, сопровождающихся стойкой болью и нарушениями функции суставов. Проведение лаважа с использованием артроскопии или синовэктомии рекомендуется пациентам с РА при наличии стойкого синовита сустава и отсутствии эффекта от консервативной терапии.
Для первичной профилактики прогрессирования РА пациентам рекомендуется избегать факторов, которые могут провоцировать обострение болезни (интеркуррентные инфекции, стресс), отказ от курения и ограничение приема алкоголя, поддержание нормальной массы тела, соблюдение гигиены полости рта.