58. Системная красная волчанка. Определение, этиология, патогенез, клиническая картина. Критерии диагностики (лабораторные и инструментальные). Лечение. Профилактика и прогноз. (Коскова)

Системная красная волчанка (СКВ) — системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и внутренних органов.

Распространённость составляет примерно 25-50 случаев на 100 000 населения. Заболевание в 10-20 раз чаще развивается у женщин репродуктивного возраста (20-40 лет), чем у мужчин.

I. Этиология

Этиология СКВ окончательно не известна.

В целом СКВ рассматривают как мультифакториальное полигенное заболевание, при котором при наличии генетической предрасположенности под влиянием неблагоприятных условий начинает действовать любой из ниже перечисленных факторов, что приводит к запуску патологического каскада иммуновоспалительных реакций.

1. Генетические факторы:

- большая конкордантность СКВ у монозиготных, чем у дизиготных близнецов и более высокая распространённость СКВ (5-12%) среди кровных родственников больных, чем в общей популяции

- носительство HLA-DR2 или HLA-DR3

- связь с генетически обусловленным дефицитом отдельных компонентов комплемента (C1q, C4, C2), с полиморфизмом генов FcγRII-рецепторов (нарушение клиренса иммунных комплексов) и ФНО-α

2. Факторы окружающей среды

Микроорганизмы (вирусы и бактерии), избыточное ультрафиолетовое облучение и нарушения гормональной регуляции могут быть причиной развития СКВ, однако прямых доказательств этому нет.

Косвенным подтверждением вирусной теории является:

- частое обнаружение у больных СКВ признаков инфекции вирусом Эпштейна–Барр

- «молекулярной мимикрии» вирусных белков и «волчаночных» аутоантигенов (Smith-антигена)

- способности бактериальной ДНК стимулировать синтез антиядерных аутоантител

Ультрафиолетовое облучение стимулирует апоптоз клеток кожи, что приводит к появлению на мембране апоптозных клеток внутриклеточных антигенов, вызывая развитие аутоиммунного процесса у генетически предрасположенных людей.

Нарушения гормональной регуляции: среди больных преобладают женщины репродуктивного возраста, которых наблюдают избыточный синтез эстрогенов (способны стимулировать синтез Тh2-цитокинов) и пролактина, стимулирующих иммунный ответ, и недостаток андрогенов, обладающих иммуносупрессивной активностью. У мужчин отмечена тенденция к гипоандрогенемии и гиперпродукции пролактина.

II. Патогенез

Генетический дефект (клеточная ДНК, внутриклеточные нуклеопротеиновые комплексы: нуклеосомы, рибонуклеопротеиды и пр. – это АГ; дефект апоптоза) воздействие факторов окружающей среды (УФ, гормональные нарушения, вирусы) запуск апоптоза разрушение клетки, высвобождение ДНК (АГ) циркуляция АГ в крови поликлональная В-клеточная активация

I. 1-ое направление: продукция В-лимфоцитами аутоАТ к АГ (ДНК): IgG и M образование комплекса АГ+АТ соединение комплекса АГ+АТ с компонентами системы комплемента (C1q, C3, C4) образование циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) отложение ЦИК в субэндотелиальном слое базальной мембраны сосудов органов активация комплемента миграция в зону нейтрофилов высвобождение кининов, ПГ и т.д. системное иммунное воспаление повреждение эндотелия

II. 2-ое направление: презентация АГ В-лимфоцитами Т-лимфоцитам стимуляция Т-л гиперпродукция цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10) – факторов активации В-лимфоцитов снова поликлональная В-клеточная активация

На ранней стадии заболевания преобладает активация В-лимфоцитов из-за дефицита Т-супрессоров, в дальнейшем – антиген-специфическая активация Т-лимфоцитов.

Аутоантитела вырабатываются примерно к 40 из 2000 потенциально аутоантигенных клеточных компонентов (ДНК, внутриклеточные нуклеопротеиновые комплексы: нуклеосомы, рибонуклеопротеиды и пр.).

III. Классификация

Течение:

- острое (быстрое развитие поражения многих органов и систем, включая поражение почек, ЦНС, и высокая иммунологическая активность)

- подострое (протекает волнообразно, с периодическим возникновением обострений и развитием полиорганной симптоматики в течение 2–3 лет после появления первых симптомов)

- хроническое (длительное присутствие одного или нескольких симптомов, множественные органные поражения появляются к 5–10-му году болезни)

IV. Клиника

В начале заболевания наблюдают поражение одного или двух органов,

для развернутой клинической картины характерна симптоматика поражения многих органов. Клинические проявления варьируют у разных больных в разные периоды болезни.

Течение СКВ волнообразное, с чередованием ремиссий и обострений. При обострениях возможно вовлечение в патологический процесс новых органов и систем.

1. При остром течении или при обострении наблюдают общие симптомы: слабость, лихорадка и снижение массы тела.

2. Поражение кожи

Имеет общие особенности:

- фотосенсибилизация (повышенная чувствительность к инсоляции, котрая приводит к изменениям на открытых участках тела)

- поражение кожи в виде изолированных или сливных эритематозных пятен различной величины, резко отграниченных от здоровой ткани и распространяющихся от центра к периферии (центробежная эритема Биетта)

- стадии пятен: эритема, инфильтрация, гиперкератоз

- в исходе на месте очагов остаются участки рубцовой атрофии

- гиперпигментация кожи при окончании процесса

Формы:

- дискоидные элементы (лицо, ушные раковины, шея, волосистая часть головы, реже верхние конечности)

- эритема лица в виде «бабочки» на носу и щеках

- элементы могут быть и диссеминированными (множественные, рассеянные по разным участкам кожи очаги)

- панникулит (поражение ПЖК): характеризуется плотными болезненными подкожными инфильтратами на лице, волосистой части головы, конечностях

- сетчатое ливедо

- капилляриты (отечная эритема с мелкоточечными геморрагиями на подушечках пальцев рук, ладонях и подошвах)

3. Поражение ногтей и волос

- алопеция (волосистая часть головы, брови, ресницы, подмышечные впадины)

- диффузная краснота полулуний ногтей

- продольная и поперечная исчерченность

- атрофия околоногтевого валика

- онихолизис

- лейконихии

4. Поражение слизистых оболочек

- в полости рта: эритематозные участки с геморрагическими вкраплениями и эрозиями, болезненные язвы (афтозный стоматит), белесоватые бляшки

- поражение красной каймы губ (люпус-хейлит): воспаление, отечность,

трещины, образование эрозий и язв, покрытых корками, сопровождается жжением и болезненностью; красная кайма истончается

5. Поражение опорно-двигательного аппарата

А) Поражение суставов:

- наиболее часто поражаются мелкие суставы кистей, реже лучезапястные, локтевые, коленные суставы

- артриты носят симметричный характер и рецидивирующее течение

- боль и утренняя скованность

- деформация суставов развивается редко

- поражение связочного аппарата (тендиниты) приводит к развитию сгибательных контрактур пальцев рук

Б) Поражение скелетной мускулатуры (миалгии, повышенная чувствительность мышц при пальпации, мышечная слабость, атрофия)

В) Кости:

- асептические некрозы костей (часто в головке бедренной кости и коленных суставах, реже поражаются плечевые, голеностопные и локтевые суставы)

- высокий риск развития остеопороза

- частые спонтанные переломы

Развитию остеопороза способствуют системное воспаление; патология яичников (у женщин) и гипогонадизм (у мужчин); ограничение подвижности, инсоляции, лекарственная терапия.

6. Поражение сердечно-сосудистой системы

- перикардит

- поражение клапанного аппарата

- миокардит

- миокардиодистрофия на фоне приема лекарственных препаратов

- АГ (обусловлена поражением почек и побочными эффектами высоких доз ГК)

- развитие венозных тромбозов (характерно для СКВ, ассоциированной с вторичным АФС)

- высокий риск раннего развития атеросклероза и его клинические проявления (стенокардия, ИМ, инсульт)

7. Поражение дыхательной системы: в патологический процесс вовлекаются все отделы дыхательной системы (верхние дыхательные пути, паренхима легких, плевра, сосудистая система и дыхательные мышцы)

- воспаление слизистой оболочки гортани, двигательные расстройства (паралич или парез голосовых связок)

- плевриты

- острый волчаночный пневмонит

- облитерирующий бронхиолит

8. Поражение органов пищеварения

- язвенный стоматит

- анорексия, тошнота, рвота, диарея

- развитие пептических язв (связывают с применением НПВП и ГК)

- асцит (основной причиной возникновения является нефротический синдром; может быть вызван застойной сердечной недостаточностью и циррозом печени)

- панкреатит (обусловлен активностью заболевания или васкулитом в сосудах поджелудочной железы)

- поражение кишечника (связано с вовлечением серозных оболочек и поражением сосудов брыжейки): васкулит мезентериальных артерий с развитием кишечных инфарктов и изъязвлений

- патология печени

9. Поражение почек: волчаночный нефрит

В настоящее время используют морфологическую классификацию волчаночного нефрита, предложенную ВОЗ:

Течение волчаночного нефрита характеризуется частыми обострениями, каждое обострение увеличивает тяжесть поражения, прогрессирование гломерулярного склероза и интерстициального фиброза. У 10–27% больных развивается хроническая почечная недостаточность.

10. Поражение нервной системы:

- головная боль (часто по типу мигрени), рефрактерная к анальгетикам

- транзиторные ишемические атаки

- инсульты

- хорея

- миелопатия

Начало миелопатии чаще острое: появляются прогрессирующая мышечная слабость и онемение нижних конечностей. В дальнейшем возникают сегментарные нарушения чувствительности и движений, центральные парезы, нарушения функций тазовых органов.

- энцефаломиелопатия (многоочаговое демиелинизирующее поражение головного и спинного мозга с клинической картиной, напоминающей рассеянный склероз)

- неврит зрительного нерва (резкое одно- или двустороннее снижение остроты зрения, полная слепота, боли в области глазного яблока)

11. Психические, нервно-психические и поведенческие расстройства:

- дезориентация

- зрительные и слуховые галлюцинации

- явления аутизма

- паранойяльная симптоматика

- маниакально-подобные и депрессивные расстройства

12. Поражения органов зрения и слуха:

- сухой кератоконъюнктивит, иридоциклит, неврит зрительного нерва

- средний отит и неврит слухового нерва с возникновением тугоухости различной степени

13. Эндокринные нарушения:

- развитие сахарного диабета (в большинстве случаев обусловлено глюкокортикоидной терапией)

- гипотиреоз, гипертиреоз

V. Диагностика

Диагноз устанавливают на основании классификационных критериев Американской коллегии ревматологов:

Для верификации диагноза необходимо наличие 4 и более из 11 критериев.

Лабораторные исследования

- Клинический анализ крови: увеличение СОЭ, лейкопения (обычно лимфопения), гипохромная анемия (как следствие хронического воспалительного процесса, скрытого желудочного кровотечения, приема лекарственных препаратов), кумбс-положительная аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения (у пациентов с вторичным АФС).

- Анализ мочи: выявляют протеинурию, гематурию, лейкоцитурию, цилиндрурию.

- Биохимический анализ крови: изменения неспецифичны, зависят от характера поражения внутренних органов.

Иммунологические исследования

1. АНФ или антиядерный фактор: в высоком титре выявляют у 95% больных СКВ.

2. Антитела к двуспиральной ДНК: выявляют у 20–60% больных.

3. Антитела к Sm (Smith): выявляют у 10–30% больных, высокоспецифичны.

4. Антитела к фосфолипидам — АКЛ (увеличение уровня IgG и/или IgM), ВА, ложноположительная реакция Вассермана: характерны для АФС.

5. Снижение общей гемолитической активности комплемента (СН50) и его отдельных компонентов (С3 и С4): наблюдается у больных волчаночным нефритом.

Инструментальные методы исследования

Опрорно-двигательный аппарат: рентгенография костей и суставов, УЗИ суставов и мягких тканей, МРТ, денситометрия (до начала лечения, затем ежегодно).

Дыхательная система: рентгенография органов грудной клетки (не реже 1 раза в год), при наличии показаний — функциональные тесты, бронхоскопия, КТ легких, ЭхоКГ (для диагностики легочной гипертензии).

Сердечно-сосудистая система: ЭКГ, ЭхоКГ, УЗИ сосудов с измерением толщины комплекса «интима–медиа» и диаметра сонных артерий (выявление субклинических признаков атеросклероза). При наличии показаний: мониторирование ЭКГ по Холтеру, ангиография.

ЖКТ: эзофагогастродуоденоскопия (не реже 1 раза в год), УЗИ органов брюшной полости, при наличии показаний — КТ и МРТ.

Нервная система: МРТ, КТ, электроэнцефалография при наличии показаний.

Определение активности

Активность СКВ определяют при помощи индексов с балльной системой оценки. Наиболее часто в клинической практике используют индексы SLAM, SLEDAI, ECLAM.

Для установления наличия потенциально необратимых поражений различных органов используют индекс повреждения (SLICC/ACR Damage Index).

(Это все есть в методе по СКВ в мудле. Там пиздец какой-то.)

VI. Лечение

Целью является достижение клинико-лабораторной ремиссии, предотвращение поражения жизненно важных органов, улучшение качества жизни.

1. Немедикаментозное лечение:

- уменьшение пребывания на солнце

- активное лечение сопутствующих заболеваний

- следует избегать введения вакцин и лечебных сывороток

- с целью профилактики остеопороза рекомендовано прекращение курения, употребление пищи с высоким содержанием кальция, физические упражнения

- для профилактики атеросклероза показана диета с низким содержанием жиров и холестерина, прекращение курения, контроль массы тела, физические упражнения.

2. Медикаментозное лечение

Основные лекарственные средства для лечения СКВ: глюкокортикоиды (ГК), цитотоксические препараты, гидроксихлорохин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

А) Глюкокортикоиды

ГК короткого действия (преднизолон и метилпреднизолон): наиболее эффективны. Доза зависит от активности заболевания.

- Низкая активность: назначают небольшие дозы ГК (преднизолон <10 мг/сут)

- Умеренная активность: средние дозы (20–40 мг/сут) в течение 4 нед. с постепенным снижением до поддерживающей дозы

- Высокая активность: высокие дозы (1 мг/кг×сут и более) в сочетании с цитотоксическими препаратами. Длительность приема от 4 до 12 нед. в зависимости от выраженности клинического эффекта.

Снижение дозы следует проводить постепенно, под клинико-лабораторным контролем. Поддерживающие дозы (5–10 мг/сут) необходимо принимать в течение нескольких лет.

Пульс-терапия (500–1000 мг метилпреднизолона внутривенно капельно в течение как минимум 30 мин 3 дня подряд) показана больным с высокой активностью СКВ с целью достижения быстрого эффекта.

Б) Цитотоксические препараты

Показания:

- активный волчаночный нефрит

- высокая общая активность болезни

- резистентность к ГК, развитие побочных реакций на ГК на ранних этапах лечения.

Цитотоксические препараты следует применять длительно (до нескольких лет).

- Циклофосфамид: ежемесячно по 0,5–1,0 г/м2 внутривенно капельно в течение 6 мес, а затем каждые 3 мес в течение двух лет в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном и пероральным приемом ГК

- Азатиоприн

- Метотрексат

- Циклоспорин

В) Нестероидные противовоспалительные препараты

Можно применять для лечения мышечно-скелетных проявлений, лихорадки и умеренно выраженного серозита.

Г) Аминохинолиновые производные

Гидроксихлорохин: используют при поражениях кожи и суставов.

Снижает уровень липидов и уменьшает риск тромботических осложнений.

3. Экстракорпоральные методы лечения

- Плазмаферез: при цитопении

- Внутривенный иммуноглобулин: применяют у больных с тяжелым поражением ЦНС, при выраженной тромбоцитопении.

4. Хирургическое лечение

При тяжелом поражении опорно-двигательного аппарата проводят эндопротезирование суставов.

VII. Профилактика и прогноз

Трудоспособность больных зависит от характера течения заболевания, степени остроты процесса, тяжести поражения внутренних органов (в первую очередь почек и ЦНС).

Все больные подлежат постоянному диспансерному наблюдению.

В настоящее время прогноз СКВ значительно улучшился: 5-летняя выживаемость достигает 86–95%, 10-летняя — 70–80%, 20-летняя — 60–70%.

К факторам неблагоприятного прогноза относят поражение почек, АГ,

мужской пол, начало заболевания в возрасте до 20 лет, сопутствующий АФС, высокую активность заболевания, присоединение инфекции, осложнения лекарственной терапии.