48. Хронический панкреатит. Определение, этиология, патогенез, классификация, клиническая картина. Критерии диагностики (лабораторные и инструментальные). Лечение. Профилактика и прогноз.
Хронический панкреатит (ХП) — это длительно текущее воспалительное заболевание поджелудочной железы, проявляющееся необратимыми морфологическими изменениями, которые вызывают боль и/или стойкое снижение функции органа.
Этиология
Алкоголь является причиной 60–70% случаев ХП. Доза ежедневного употребления алкоголя, при которой ХП возникает в течение 10–15 лет, составляет примерно 60–80 мл/сут.
Курение. Курение — независимый фактор риска развития ХП.
На поджелудочную железу могут воздействовать токсические вещества (растворители), лекарственные препараты и др. Группа высокого риска — диуретики, аспирин, цитостатики и антиметаболиты, сульфаниламиды, наркотические вещества и антибиотики. Группа возможного риска — препараты кальция, глюкокортикоиды, нитрофураны, метронидазол.
Наследственные факторы: мутации катионического трипсиногена приводят к развитию наследственного панкреатита. У пациентов с идиопатическим ХП выявлены мутации гена регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR) и ингибитора трипсина (PSTI).
Иммунологические факторы: аутоиммунный панкреатит может возникать изолированно или в сочетании с синдромом Шегрена, воспалительными заболеваниями кишечника и другими аутоиммунными заболеваниями.
Заболевания гепатобилиарной системы (хронический холецистит, ЖКБ, ПХЭС, функциональные расстройства желчевыводящих путей, гепатит) могут приводить к развитию билиарнозависимой формы хронического панкреатита.
В последние годы придается значение вирусным и бактериальным причинам. Среди вирусных агентов, ассоциированных с панкреатитом, выделяют вирус эпидемического паротита, вирус Коксаки, цитомегаловирус.
Патогенез
Одним из главных механизмов патогенеза ХП является задержка выделения и внутриорганная активация панкреатических ферментов, в первую очередь, трипсина и липазы, осуществляющих постепенный аутолиз паренхимы железы. «Заброшенный» вследствие рефлюкса в протоки поджелудочной железы сок, содержащий активированный в кишечнике трипсин или желчь, становится пусковым фактором для активации новых порций трипсиногена внутри ацинарной ткани железы, а также для перехода проэластазы в эластазу и активации неактивной формы фосфолипазы А в активную.
Механизмы патогенеза клинических синдромов при ХП:
• воспаление;
• обструкция панкреатических протоков;
• высокое давление в панкреатической ткани (синдром компартмента);
• фиброз ткани с вовлечением чувствительных нервных окончаний;
• нейропатия, характеризующаяся воспалительным повреждением нервных оболочек, облегчающим воздействие токсических субстанций на нервные элементы;
• оксидативный стресс.
Классификация
По этиологии: билиарнозависимый, алкогольный, дисметаболический, инфекционный, лекарственный, аутоиммунный, идиопатический.
По клиническим проявлениям: болевой, диспепсический, сочетанный, латентный.
По морфологии: интерстициально-отечный, паренхиматозный, фиброзно-склеротический, гиперпластический, кистозный.
По течению: редко рецидивирующий, часто рецидивирующий, с постоянной симптоматикой.
По наличию осложнений: с нарушением оттока желчи, портальной гипертензией, эндокринными нарушениями (сахарный диабет), воспалительными изменениями (абсцесс, киста).
Клиническая картина
Болевой синдром.
• язвенно-подобный (голодные или ранние боли, ночные боли);
• по типу левосторонней почечной колики;
• синдром правого подреберья (в 30–40% случаев с желтухой);
• дисмоторный (в сочетании с ощущением тяжести после еды и рвотой);
• распространенный (без четкой локализации).
Диспепсический синдром в виде снижения или отсутствия аппетита, тошноты, чувства быстрого насыщения.
Признаки экзокринной недостаточности. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы характеризуется нарушением процессов кишечного пищеварения и всасывания, развитием избыточного микробного роста в тонкой кишке. В результате у пациентов появляются поносы (обильный, зловонный, неоформленный, маслянистый стул 2–6 раз в сутки), кишечная диспепсия (метеоризм, урчание, переливание), синдромы недостаточного переваривания и недостаточного всасывания.
Эндокринная недостаточность проявляется симптомами сахарного диабета или гипогликемического синдрома (дефицит глюкагона). При диабете, обусловленном панкреатитом, на фоне фиброза и атрофии имеется одновременный недостаток глюкагона и инсулина.
Диагностика
Лабораторные методы исследования
В анализе крови возможны лейкоцитоз и увеличение СОЭ, α2-глобулинов, появление СРБ. При ХП ферменты из клеток ацинусов попадают в кровь, из-за чего определяется их повышенное содержание. Амилаза из крови попадает в почки и затем в мочу, поэтому при панкреатитах можно выявить повышенные показатели этогофермента не только в крови, но и в моче. Повышение активности трипсина и липазы более специфично, чем определение амилазы в сыворотке крови и моче.
Изменение показателей панкреатической секреции (ферментов, гидрокарбонатов, объема сока) при исследовании содержимого двенадцатиперстной кишки до и после стимуляции секретином, панкреозимином (гиперсекреторный тип сокоотделения в начальных стадиях хронического панкреатита и гипосекреторный — при развитии фиброза железы).
Исследование кала. Определение содержания в кале продуктов неполного переваривания (копрограмма, в том числе с окраской на нейтральный жир и жирные кислоты). Характерны полифекалия (свыше 400 г/сут, результаты достоверны при ежедневном взвешивании кала в течение 3 дней), креаторея (10 и более мышечных волокон в поле зрения; признак тяжелой панкреатической недостаточности), стеаторея (в норме после приема 100 г жира с пищей за сутки выделяется до 7 г нейтрального жира и жирных кислот, при выделении более 15 г жира в сутки диагностируется тяжелая стеаторея). Нередко рекомендуют выполнение 72-часовой тест экскреции жира с калом.
Прямые методы определения ферментов (трипсина, химотрипсина, эластазы) в кале. Наибольшее распространение нашло определение эластазы. Эластаза-1 — фермент поджелудочной железы, который участвует в расщеплении пищевых белков. Эластаза-1 производится с большим избытком, причем ее источником является только поджелудочная железа, поэтому снижение содержания этого фермента в кале может быть связано только с заболеванием этого органа. Панкреатическая эластаза-1 сохраняет относительную стабильность при прохождении по ЖКТ. Иммуноферментный метод имеет 96% специфичность и 90–100% чувствительность. У здорового человека пределы нормы от 200 мкг на 1 г кала. Показатели от 100 до 200 мкг говорят о том, что имеется легкая или средняя тяжесть экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Если эластаза-1 содержится в кале в количестве менее 100 мкг — это признак тяжелой ферментативной недостаточности.
Зондовые методы позволяют оценить количество ферментов поджелудочной железы, поступающих в двенадцатиперстную кишку (секретин-панкреозиминовый (церулеиновый) тест, Лунд-тест, тест с ВТР/РАВА (ПАБК-тест) и др.). Эти методы более точны, чем другие функциональные тесты. Однако их выполнение не является простым, необходимы специальные двухканальные гастродуоденальные зонды, опыт персонала.
Дыхательные тесты с мечеными радиоактивными изотопами триглицеридами (триолеином, триоктаноином, трипалмитином), обычно с 12С-триоленом. Они обладают высокой чувствительностью при умеренном снижении функции поджелудочной железы и позволяют установить достаточные различия между заболеваниями тонкой кишки и поджелудочной железы.
Выявление эндокринной недостаточности поджелудочной железы. Определяют концентрацию глюкозы в плазме крови и гликемический профиль, регулярно контролируют уровень гликированного гемоглобина.
Инструментальные методы исследования
Рентгенологическое исследование органов брюшной полости позволяет выявить отложение кальция в поджелудочной железе — наблюдается примерно у 30% пациентов, преимущественно злоупотребляющих алкоголем.
УЗИ применяют для определения размеров, неровности контуров, пониженной эхогенности, неоднородности структуры поджелудочной железы. Диагностическое значение имеет выявление расширенного протока. УЗИ позволяет выявить также кисты и кальцификацию железы (обычно видны конкременты поджелудочной железы размерами более 5 мм).
Эндоскопическое УЗИ по своей информативности сопоставимо с КТ и определяет локализацию конкрементов поджелудочной железы даже небольших размеров.
Компьютерная томография — значительно более точный диагностический метод при заболеваниях поджелудочной железы. Метод позволяет выявить очаги некрозов, кальцинаты и кисты, которые не удается обнаружить при помощи УЗИ. Чувствительность КТ в диагностике ХП составляет 75–90%, а специфичность — 85%. В настоящее время стандартом исследования является мультиспиральная КТ.
МРТ помогает выявить снижение интенсивности сигнала на T1-ВИ при подавлении сигнала от жировой ткани и снижение контрастности.
При выполнении МРПХГ можно определить с высокой точностью заполненные жидкостью структуры: кисты и псевдокисты. Возможно проведение МРПХГ с секретиновым тестом для оценки внешнесекреторного резерва поджелудочной железы.
ЭРХПГ позволяет оценить состояние желчных и панкреатических протоков. Из-за возможности осложнений ЭРХПГ выполняется по строгим показаниям опытным специалистом. ЭРХПГ дает возможность обнаружить изменения протока поджелудочной железы и его ветвей — нерегулярное расширение протока в виде «цепи озер».
Тонкоигольная биопсия поджелудочной железы проводится при подозрении на опухоль. Это исследование заключается в том, что во время ЭРХПГ или под контролем УЗИ, КТ в поджелудочную железу вводят иглу и берут ткань поджелудочной железы на анализ.
Лечение
Немедикаментозная терапия
Необходима модификация образа жизни с полным отказом от алкоголя и курения.
Диетотерапия: рекомендован стол № 5п. Дробный прием пищи 5–6 раз в день, пища должна быть богатой белком (120–140 г/сут) и углеводами. Степень ограничения жиров зависит от тяжести стеатореи (в среднем 60–80 г/сут). Рекомендован прием сложных углеводов и пищевых волокон.
Медикаментозная терапия
Купирование болевого синдрома
• Анальгетики (парацетамол, анальгин, НПВП, трамадол, наркотические анальгетики). Для усиления действия анальгетиков к ним добавляют трициклические антидепрессанты, транквилизаторы и нейролептики. Также рекомендован прием спазмолитиков (мебеверин, Бускопан®, Но-шпа®, папаверин).
• Препараты, подавляющие кислотную продукцию (блокаторы протоновой помпы (ИПП)) — омепразол (40–60 мг 2 раза в день внутривенно), эзомепразол, пантопразол, рабепразол; Н2-блокаторы — фамотидин (квамател) внутривенно струйно по 40–80 мг каждые 8 ч.
• С целью уменьшения болевого синдрома, снижения интрапанкреатического давления в настоящее время используются панкреатические ферментные препараты, которые с данной целью принимаются перед едой. Ферменты, поступая в двенадцатиперстную кишку по механизму обратной связи, тормозят панкреатическую секрецию. В торможении секреции основную роль играют протеазы. В этом процессе эффективны таблетированные формы ферментных препаратов. Дозы препаратов (по протеазам) — это 4–8 таблеток 4 раза в сутки.
• Постоянное назначение внутрь антиоксидантов может быть эффективным для профилактики приступов боли при ХП (селен, аскорбиновая кислота, метионин, токоферол), хотя доказательная база по этим препаратам недостаточна.
Инфузионная и дезинтоксикационная терапия: внутривенно реополиглюкин по 400 мл/сут, полиглюкин, гелофузин, 10% раствор альбумина 100 мл/сут, 5–10% раствор глюкозы 500 мл/сут с адекватным количеством инсулина, гемодез, хлорид натрия, бикарбонат натрия, полиионные растворы.
Антибактериальная терапия нерациональна при неосложненном отечном панкреатите. При подозрении на развитие осложнений (лихорадка, прогрессирование симптомов интоксикации) показана антибиотикотерапия. Например, фторхинолоны — пефлоксацин по 800 мг/сут.
После купирования болевого синдрома или с 4-го дня от начала лечения рекомендованы:
• постепенная отмена анальгетиков, инфузионной терапии и парентерального введения препаратов с переходом на прием блокаторов желудочной секреции в лечебной дозе перорально (ИПП, Н2-гистаминоблокаторы).
Используют также внутрь буферные антациды в виде геля (Маалокс®, Фосфалюгель);
• полиферментные препараты: панкреатин по 1–3 таблетки 3–6 раз в сутки, Креон® по 1–3 капсулы 3–6 раз в сутки (во время еды); они восполняют ферментную недостаточность поджелудочной железы и обеспечивают функциональный покой, что является основным на протяжении значительного отрезка времени;
• использование прокинетиков при гипомоторной дискинезии двенадцатиперстной кишки (домперидон, тримебутин, а в самом раннем периоде метоклопрамид парентерально). Например, Мотилиум по 10 мг 4 раза в день за 15 мин до еды, также используют спазмолитики — Дюспаталин® по 200 мг 2 раза в день.
Заместительная ферментная терапия хронического панкреатита
В стадии внешнесекреторной недостаточности и эндокринной недостаточности поджелудочной железы постоянно должны проводиться восполнение полиферментными препаратами и компенсация гипергликемии вне зависимости от стадии болезни.
Показания для проведения заместительной ферментной терапии:
• выраженная стеаторея;
• диарея;
• потеря массы тела;
• длительное течение ХП (более 5 лет);
• состояние после хирургического вмешательства на поджелудочной железе с признаками внешнесекреторной недостаточности.