39. Хронический лимфолейкоз. Распространенность, клиническая картина, диагностика и лечение.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — опухолевое заболевание системы крови, субстратом которого являются зрелые лимфоциты; проявляющееся лимфатическим лейкоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки, печени.

• Течение в большинстве случаев имеет медленно прогрессирующий характер

• встречается у пациентов старше 60 лет.

• В дебюте опухолевого процесса жалобы могут отсутствовать.

• Заболевание выявляется случайно.

• Чаще всего первым симптомом является увеличение периферических ЛУ.

• Увеличение селезенки и/или печени также характерно → может проявляться ощущением тяжести, дискомфорта в области левого или правого подреберья или не иметь субъективных проявлений.

• При прогрессии заболевания появляются симптомы В-клеточной опухолевой интоксикации: жалобы на ночную потливость, похудание, субфебрильную температуру.

• При развитии анемии — жалобы на сердцебиения, одышку при небольшой физической нагрузке, головные боли, головокружение.

• Могут возникать петехии и геморрагии на коже, кровоточивость СО вследствие тромбоцитопении.

• Лихорадка является признаком B-клеточной иммунной интоксикации.

В-симптомы:

1) прогрессирующая потеря массы тела (более чем на 10% за последние 6 мес);

2) лихорадка выше 38 °С, не связанную с инфекционным процессом;

3) профузная ночная потливость.

Согласно классификации Rai выделяют 5 стадий ХЛЛ:

0 — абсолютный лимфоцитоз >5×109/л; у здоровых людей количество лимфоцитов не более 3×109/л

I — 0 + увеличение ЛУ

II — 0 + увеличение селезенки и/или печени

III — 0 + анемия (Нв <100 г/л); при отсутствии гемолиза, подавление эритроидного ростка КМ

IV — 0 + тромбоцитопения (Тр<100×109/л)%; подавление мегакариоцитарного ростка КМ

По классификации Binet (1981) ХЛЛ делится на стадии А, В, С:

А — абсолютный лимфоцитоз более 15×109/л; процесс распространен не более чем по 2 лимфатическим полям

В — процесс охватывает 3, 4 или 5 лимфатических полей, селезенку, печень

С — анемия менее 100 г/л, тромбоцитопения менее 100×109/л

Диагностическими критериями являются:

1. Абсолютный лимфоцитоз периферической крови >5×109/л.

2. Лимфоцитоз костного мозга более 30% (при нормо- или гиперклеточном костном мозге.

Обследования:

1. КАК(абсолютный лимфоцитоз)

2. Миелограмма (лимфоцитоз костного мозга более 30%).

3. Иммунофенотипирование периферической крови или КМ для уточнения варианта ХЛЛ: В- или Т-клеточного лимфолейкоза, или другой формы лимфопролиферативного заболевания.

4. Цитогенетическое исследование, при котором выявляются изменения кариотипа опухолевых клеток более чем у 80% больных.

Благоприятное прогностическое значение имеет делеция длинного плеча 13 хромосомы (q13-), тогда как другие хромосомные абберации, в особенности делеция длинного плеча 11 хромосомы (11q), делеция короткого плеча 17 хромосомы (17p-), предвещают быстрое прогрессирование заболевания.

• Необходимо проведение дополнительных методов исследования (рентгенография, томография или компьютерная томография органов грудной клетки) для оценки размеров внутригрудных лимфатических узлов, специфической инфильтрации легких и плевры, а также размеров забрюшинных и абдоминальных ЛУ, печени и селезенки (УЗИ, компьютерная томография органов брюшной полости).

Дифференциальная диагностика ХЛЛ с лейкемоидными реакциями лимфатического типа обычно не представляет больших затруднений в связи с выявлением основного заболевания (чаще всего инфекционного) и их кратковременностью.

Наибольшие трудности возникают в разграничении хронического лимфолейкоза и неходжкинских лимфом низкой степени злокачественности. Необходимо учитывать особенности клинической картины и динамики развития заболевания.

При лимфоме низкой степени злокачественности характерно преимущественное поражение ЛУ и селезенки с медленным нарастанием опухолевой массы на фоне умеренных сублейкемических показателей уровня лейкоцитов (15–20×109/л) с небольшим лимфоцитозом.

Следует иметь в виду возможность генерализации опухолевого клона при лимфоме с вовлечением в процесс костного мозга.

В этой ситуации морфологическая картина его не будет отличаться от таковой при ХЛЛ. В случаях, особенно затруднительных для дифференциальной диагностики, целесообразно использование наборов моноклональных антител для иммунофенотипирования патологического клона клеток.

Лечение

1. если пациент достаточно соматически компенсирован, находится в стационарной стадии с постоянным, стабильно удерживающимся лейкоцитозом, нормальными показателями эритро- и тромбоцитопоэза, незначительным увеличением ЛУ, печени и селезенки → химиотерапия обычно не проводится → динамическое наблюдение за больными.

2. При появлении одного из признаков нарушения стабилизации процесса:

• появлении симптомов опухолевой интоксикации;

• возникновении анемии и тромбоцитопении;

• резком увеличении размеров ЛУ (возможно, развитием синдрома Рихтера) с угрозой компрессионных осложнений;

• нарастанием размеров селезенки и печени;

• частыми бактериальными инфекциями;

• быстрым временем удвоения количества лимфоцитов

→ следует начинать цитостатическую терапию.

Лечение проводится в 2 фазы: циторедуктивную и поддерживающую.

Для циторедукции применяют наиболее эффективную схему R`-FC.

• Комбинация генно-инженерных антиСD20 антител (Мабтера, ритуксимаб, R`) с флударабином и циклофосфаном позволяет достигнуть до 93% ремиссий (у 60% — полные) у ранее нелеченных больных, и 70% (14% — полных ) у ранее леченных пациентов.

• При снижении количества лимфоцитов до 10×109/л проводят поддерживающее лечение одним ритуксимабом 1 раз в месяц. (Мабтера может дать сильный анафилактический шок).

• Флударабин (Флудара, F) позволяет получить до 80% ремиссий (у 30% — полные) как у ранее не леченных, так и леченных больных.

• Флудара с циклофосфаном вызывает сильную депрессию гемопоэза.

Для первично сдерживающей и поддерживающей терапии

• наиболее удобным препаратом является хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран) -алкилирующий агент, д-е на пролиферирующую популяцию клеток, в таб по 2 и 5 мг.

• Обычно он назначается по 10–15 мг 1–3 раза в неделю, в зависимости от лейкоцитоза.

• При 30–50×109/л, как правило, достаточно 15 мг 2–3 раза в неделю, в зависимости от индивидуальной чувствительности.

• В случаях увеличения количества лейкоцитов до 100×109/л и более назначают 10–15 мг в сутки в течение 15–20 дней с последующей коррекцией в зависимости от динамики процесса.

• Эффективно сочетанное назначение хлорбутина и преднизолона в различных вариантах. Например, назначение хлорбутина 10 мг/м2 в течение 5 дней и преднизолона 60 мг/сут — 10 дней с интервалом в 3–4 нед.

При значительном увеличении селезенки, печени и лимфатических узлов и противопоказаниях к флударабину положительный клинический эффект может быть получен с помощью различных программ полихимиотерапии (ПХТ).

R`СОР-режим: ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день, циклофосфан 400 мг/м2 1–5-й дни, винкристин 1,4 мг/м2 — 1-й день, преднизолон 40 мг/м2 — 1–5-й дни.

• При преобладании увеличения какой-либо группы ЛУ или селезенки проводится лучевая терапия.

• При развитии аутоиммунных цитопений показано применение глюкокортикоидов и ритуксимаба.

+симптоматические при инфекционных осложнениях ( а/б, противовирусные, микостатики)

• Развитие анемии и тромбоцитопении в связи с прогрессией заболевания требует применения гемокомпонентной терапии (переливание эритроцитарной массы или отмытых эритроцитов — при глубокой анемии, тромбоконцентрата — при тяжелой тромбоцитопении с развитием геморрагического диатеза).

Ремиссией при ХЛЛ считается состояние соматической компенсации при наличии сублейкемических уровней лейкоцитов, нормального эритро- и тромбоцитопоэза, отсутствие увеличения ЛУ и селезенки.