38. Хронический лимфолейкоз. Лимфопролиферативные заболевания.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — злокачественное опухолевое заболевание лимфатической ткани с обязательным поражением костного мозга, возникающее в результате мутации в геноме лимфоцита, при котором субстрат опухоли представлен зрелыми лимфоцитами. В соответствии с классификацией ВОЗ ХЛЛ рассматривается как лейкемическая лимфоцитарная лимфома, болезнь опухолевых В-клеток. Т-клеточный ХЛЛ сейчас называется Т-клеточной пролимфоцитарной лимфомой.

Этиологические факторы

Возникновение заболевания, как и других гемобластозов, связывают с мутацией гемопоэтической (стволовой) клетки в результате воздействия ряда онкогенных факторов (ионизирующая радиация, химические и лекарственные субстанции, вирусы). Однако не наблюдается увеличения частоты ХЛЛ среди лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации или часто контактировавших с бензолом и бензином, т. е. факторами, играющими ведущую роль в возникновении миелоидных лейкозов.

ХЛЛ преимущественно встречается у лиц пожилого и среднего возраста (средний возраст заболевших составляет 65–69 лет). Мужчины заболевают ХЛЛ в 2 раза чаще женщин. Описана наследственно-семейная предрасположенность к возникновению ХЛЛ; достаточно часто заболевание встречается у евреев.

Для этого заболевания характерны нарушения иммунитета, которые проявляются в склонности к заболеваниям инфекционной природы (бактериальной, вирусной и грибковой этиологии) и в предрасположенности к аутоиммунным осложнениям, самыми частыми из которых являются аутоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммунная тромбоцитопения, нередко обнаруживается «вторая опухоль», т. е. возникающие на фоне ХЛЛ злокачественные новообразования: как правило, рак желудка, кишечника, легких. Это происходит вследствие снижения противоопухолевого иммунитета.

Клинические и лабораторные признаки ХЛЛ зависят от стадии заболевания и особенностей клинического течения.

Классификация

Классификация стадий ХЛЛ (Rai, 1975):

0 стадия — только абсолютный лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге (более 5 × 109/л).

I стадия — абсолютный лимфоцитоз и увеличение лимфоузлов.

II стадия — абсолютный лимфоцитоз и увеличение размеров печени и/или селезенки (увеличение размеров лимфоузлов может отсутствовать).

III стадия — абсолютный лимфоцитоз в периферическй крови и/или костном мозге и анемия (гемоглобин менее 100 г/л).

IV стадия — абсолютный лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге и тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 100 × 109/л).

Классификация по BINET:

Стадия А — лимфоцитоз без анемии и тромбоцитопении, лимфоаденопатия менее чем 3-х регионов (соответствует 0, 1, 2 стадии по Rai).

Стадия В — лимфоцитоз без анемии и тромбоцитопении, лимфоаденопатия более чем 3-х регионов (соответствует 1, 2 стадии по Rai).

Стадия С — лимфоцитоз с анемией и тромбоцитопенией, лимфоаденопатия (соответствует 3–4 стадии по Rai).

По рекомендациям международной группы по ХЛЛ рекомендовано применять объединенную классификацию по Rai и BINET: А(0), А(1), А(2), В(1), В(2), С(3), С(4).

Кроме того, ХЛЛ может быть разделен по особенностям клинического течения на следующие формы:

– с преобладающим поражением костного мозга;

– с преобладающим поражением лимфатических узлов;

– с преобладающим поражением селезенки;

– с выраженными аутоиммунными осложнениями (анемия, тромбоцитопения).

Клиническая картина

Жалобы пациентов в начальных (0, I) стадиях ХЛЛ могут отсутствовать или ограничиваться повышенной слабостью, иногда — потливостью, и больные в течение длительного времени (часто — несколько лет) чувствуют себя хорошо.

В большинстве случаев при осмотре удается обнаружить увеличение лимфоузлов. Лимфоузлы имеют «тестоватую» консистенцию, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и тканями, размеры лимфоузлов могут варьировать от 1,5–2 до 10–15 см в диаметре (поражаются подмышечные, паховые, подчелюстные, шейные и др.). Спленомегалия обычно появляется позже.

Прогрессирование заболевания связывается с возникновением и усилением общих симптомов — слабость, потливость, похудание, повышение температуры, увеличение размеров лимфоузлов. Признаки прогрессирования ХЛЛ: нарастание лимфоцитоза более чем в 2 раза за 2 мес или на 100% менее чем за 6 мес, анемия, тромбоцитопения, быстрорастущие лимфоузлы, спленомегалия с селезенкой, выступающей более чем на 6 см из-под реберной дуги, потеря в весе на 10% за 6 мес, повышение температуры выше 38° в течение более 2 нед без признаков инфекции, ночные поты более 1 мес. Возможно развитие аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении. Часты инфекционные осложнения (к 7–8 годам болезни — у 70% больных). В связи со снижением иммунитета возможно развитие злокачественных опухолей — рак желудка, рак кожи и легких.

Диагностика

Лабораторная диагностика.

В анализе периферической крови обнаруживается:

лейкоцитоз разной степени выраженности, сопровождающийся абсолютным лимфоцитозом. Заболевание должно быть заподозрено при увеличении в крови количества лимфоцитов. Если абсолютное количество лимфоцитов достигает

5 × 109/л, диагноз ХЛЛ становится очень вероятным. В начальную стадию выявляется умеренный лейкоцитоз до 10–30 × 109/л, лимфоциты составляют более

40–50%, появляются тени Боткина–Гумпрехта (клетки лейколиза — разрушенные клетки).

На стадии прогрессирования число лейкоцитов увеличивается до 100–

500 × 109/л и более. При этом в лейкоцитарной формуле преобладают зрелые лимфоциты (как правило, 60–95%). Иногда присутствуют единичные молодые клетки лимфоидного ряда — лимфобласты и пролимфоциты. Число гранулоцитов резко снижено. Может отмечаться умеренная анемия и тромбоцитопения.

В костномозговом пунктате на ранних этапах болезни обнаруживается увеличение числа элементов лимфоидного ряда в основном за счет зрелых лимфоцитов, количество которых возрастает до 40–50%. Количество молодых форм невелико. При высоком лейкоцитозе на более поздних стадиях лимфоциты могут составлять 95–98% костномозговых элементов. Другие ростки костного мозга (гранулоцитарный, эритроидный), как правило, сужены, за исключением формы ХЛЛ с гемолитическими осложнениями, при которой также увеличивается количество эритроидных клеток-предшественников.

На стадии бластного криза выявляется увеличение бластных клеток в костном мозге и/или периферической крови более 20%. В трепанобиоптате костного мозга выявляется инфильтрация (заполнение) костномозговых лакун зрелыми лимфоцитами. Объем гемопоэтической ткани увеличен, жировой ткани —уменьшен.

биопсия лимфоузла с последующим гистологическим исследованием. У больных ХЛЛ обнаруживается диффузная инфильтрация лимфоузла зрелыми лимфоцитами, рисунок лимфоузла стерт (нет четких границ между фолликулами и синусами).

Дальнейшее обследование призвано уточнить объем опухолевого поражения у больного ХЛЛ. Показано рентгеновское исследование органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и компьютерная томография для выявления гиперплазии лимфоидной ткани средостения и брюшной полости.

Только морфологического исследования недостаточно для установления диагноза, поскольку аналогичная картина крови и костного мозга может наблюдаться при других видах лимфом. Согласно современным критериям диагноз ХЛЛ может считаться установленным только после иммунологического исследования. Абсолютное большинство (до 95%) пациентов страдает В-клеточным ХЛЛ, т. е. лимфоциты несут иммунологические маркеры зрелых В-клеток (CD19, CD5, CD23). На клеточной мембране содержится очень небольшое количество иммуноглобулинов. Лишь у небольшого числа больных ХЛЛ (около 5%) лимфоциты несут иммунологические маркеры зрелых Т-клеток

(CD3, CD4, CD8). Т-клеточный ХЛЛ имеет ярко выраженные клинико-гемато- логические особенности: быструю опухолевую прогрессию, частые и выраженные аутоиммунные осложнения и резистентность к проводимой терапии. Рядом исследователей рекомендовано применение молекулярно-цитогенетических методов (FISH-флюоресцентная in situ гибридизация), при которых выявляют цитогенетические повреждения у более 80% пациентов: часто это делеция в 13-й хромосоме, трисомия 12-й пары хромосом, делеция 11-й или 6-й пары.

Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеры лимфоузлов и селезенки колеблются в широких пределах. У ряда больных заболевание неуклонно прогрессирует, и продолжительность жизни, несмотря на лечение, составляет всего 4–5 лет. При благоприятном течении длительное время заболевание не прогрессирует, изменения в крови и костном мозге носят «застывший» характер. В большинстве случаев ХЛЛ отличается медленным развитием и довольно успешно контролируется терапией.

Лечение

Лечение ХЛЛ проводится в зависимости от фазы заболевания.

В 0 стадии по Rai (BINET А) значительное число пациентов не получают специального лечения до появления признаков прогрессии; проводятся лишь постоянное гематологическое наблюдение, своевременное выявление и лечение инфекционных заболеваний, иммунизация при вирусных эпидемиях. Зачастую больные осматриваются гематологом лишь 2–4 раза в год.

Прогрессирование заболевания требует применения цитостатических препаратов.

В настоящее время существует несколько групп противоопухолевых препаратов, применяющихся при ХЛЛ:

1. Алкилирующие агенты, блокирующие синтез ДНК в опухолевых клетках (хлорбутин, хлорамбуцил). Препарат обладает избирательным действием на лимфоидную опухолевую ткань. Суточная доза колеблется от 2 до 10 мг. Лечение может сочетаться с назначением глюкокортикостероидов (преднизолона). Препарат применяется 4–6 нед, при этом курсовая доза колеблется от 80 до 600 мг в зависимости от исходных клинико-гематологических показателей (выраженности лейкоцитоза, размеров лимфоузлов и селезенки) и степени положительной динамики на фоне терапии. После проведения курса лечения и достижения ремиссии заболевания (уменьшение числа лейкоцитов, размеров лимфоидных органов) осуществляется переход на поддерживающую терапию хлорбутином в дозе 2–6 мг в неделю. Возможна комбинация хлорбутина с преднизолоном или циклофосфамида с преднизолоном.

2. Комбинированные лечебные схемы, включающие циклофосфан, преднизолон, винкристин, антрациклины (CHOP, COP и др.). Международные рандомизированные клинические исследования показали, что продолжительность жизни при применении этих схем не превышает таковую при лечении хлорамбуцилом и преднизолоном.

3. Пуриновые аналоги (флурадабин). Используется при резистнтности к терапии, более эффективен в комбинации с другим препаратом (циклофосфамид, митоксантрон, доксорубицин).

4. Моноклональные антитела к антигену CD20 — ритуксимаб (мабтера).

Это новый и важнейший этап в лечении ХЛЛ. Также эффективно сочетание ритуксимаба с флударабином. Моноклональные антитела к CD52 (алемтузумаб,кампат-1Н).

5. Препараты альфа-интерферона. Как правило, они назначаются в интервалах между курсами полихимиотерапии.

Критерии ремиссии ХЛЛ: отсутствие жалоб, абсолютный уровень лимфоцитов крови менее 4 × 109/л, лимфоузлы менее 1,5 см в диаметре, отсутствие гепатоспленомегалии, нейтрофилы более 1,5 × 109/л, тромбоциты более 100 × 109/л, гемоглобин более 110 г/л.

Лечение ХЛЛ включает лечение осложнений (вторичные инфекции, аутоиммунная анемия, аутоиммунная тромбоцитопения).

Лимфопролиферативные заболевания

1. Лимфомы:

– неходжкинские, в том числе хронический лимфолейкоз и волосатоклеточный лейкоз;

– ходжкинские.

2. Парапротеинемические гемобластозы:

– множественная миелома;- клональное злокачественное В-лимфопролиферативное заболевание системы крови, для которого характерны пролиферация и накопление В-лимфоцитов и плазматических клеток (ПК), способных продуцировать моноклональные иммуноглобулины А и G.

– макроглобулинемия Вальденстрема (МВ);- хроническое лимфопролиферативное заболевание В-клеточной природы, морфологически представленное лимфоцитами, способными продуцировать моноклональный иммуноглобулин М.

– моноклональные гаммапатии неясного значения: MGUS (monoclonal gamma-pathy unknoun significance) - гетерогенная группа заболеваний, которая характеризуется доброкачественной моноклоновой пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующей иммуноглобулины с возможным поражением почек по типу гломерулонефрита или амилоидоза.

– болезни тяжелых цепей (БТЦ).- представляют собой крайне редкие В-клеточные лимфатические опухоли с крайне разнообразными морфологией и клиническими проявлениями, характерной особенностью которых является секреция фрагментов тяжелых цепей различных изотипов иммуноглобулинов.

Я хз надо или нет их все расписывать, в методе михайлова они есть, поэтому и я вставлю

Множественная миелома=миеломная болезнь 36 вопрос

МВ:

Основные клинические синдромы

– синдром повышенной вязкости;

– геморрагический синдром (кровоточивость без тромбоцитопении);

– криоглобулинемия; проявляется невозможностью определить группу крови, так как комнатная температура уже является холодом;

– болезнь холодовой гемагглютинации;

– синдром недостаточности антител;

– периферическая сенсорная нейропатия.

Гепато- и спленомегалия, лимфаденопатия вследствие их специфической инфильтрации лимфоплазмоцитоидными клетками считаются характерными, но не абсолютно обязательными признаками.

В целом МВ свойственны хроническое, спокойное течение, медленная динамика развертывания симптомов, а иногда длительный бессимптомный период. Заболевание встречается у лиц пожилого возраста, чаще у мужчин.

Диагностика макрогобулинемии Вальденстрема

Обследование, необходимое для установления диагноза

– клинический анализ крови (анемия, резко ускоренное СОЭ, тромбоцитопения, абсолютный лимфоцитоз);

– биохимический анализ крови (выявление гиперпротеинемии и М-градиента);

– определение спектра иммуноглобулинов (увеличение уровня иммуноглобулина М);

– иммуноферментный анализ сыворотки крови и мочи на моноклональный иммуноглобулин М;

– миелограмма с иммунофенотипированием лимфоцитов;

– биопсия лимфатического узла или трепанобиопсия подвздошной кости с иммуногистохимическим исследованием лимфоидных клеток на моноклональный иммуноглобулин М;

– определение показателей вязкости крови.

Использование плазмафереза позволяет быстро устранять проявления синдрома повышенной вязкости и в течение длительного периода времени воздерживаться от назначения цитостатиков.

Из режимов химиотерапии наиболее часто используют:

1. Лейкеран (хлорбутин) 4–12 мг/сут в зависимости от показателей периферической крови 1–3 дня + преднизолон 50 мн внутрь

1–3-й дни.

2. М2-протокол:

– Винкристин 2 мг 1 день в/в

– Циклофосфан 800–1200 мг в/в 1 день

– BCNU 1 мг/кг в/в или CCNU 80–120 мг внутрь 1 день

– Алкеран 10 мг внутрь 1–7-й дни

– Преднизолон 1 мг/кг внутрь 1–7-й дни с равномерным снижением дозы до 21-го дня курса

VAD- режим (см. выше).

Клиническая картина при болезни тяжелых цепей (БТЦ) соответствует таковой при хронических зрелоклеточных лимфатических опухолях с признаками генерализованного или локального процесса: увеличение периферических лимфатических узлов, кольца Пирогова, гепатоспленомегалия. Из общих симптомов могут отмечаться гипертермия, потеря массы тела, ночная потливость, рецидивирующие инфекционные осложнения. Возможно поражение нелимфоидных органов (кожа, подкожно-жировая клетчатка, щитовидная железа, слюнные железы и др.). В ряде случаев БТЦ сопровождается аутоиммунными процессами с клинической картиной аутоиммунной гемолитической анемии, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, синдрома Шегрена и т. д.

При БТЦ применяют разнообразные методы лечения: хирургическое иссечение локальных опухолей, моно- (хлорбутин, циклофосфан) или полихимиотерапию (циклофосфан, винкристин, преднизолон или М2-протокол). В случае диагноза БТЦ альфа применяют длительную антибактериальную терапию в реактивной фазе болезни, в фазе опухолевого роста временный эффект может быть достигнут при использовании цитостатиков (хлорбутин, циклофосфан, алкеран) в сочетании с преднизолоном

В установлении диагноза моноклональной гаммапатии неясного значения (МГНЗ) ключевая роль принадлежит иммунохимическому анализу белков сыворотки крови и мочи (варианты БТЦ). При электрофорезе белков сыворотки крови М-градиент часто отсутствует.

Необходимо иммуноэлектрофоретическое исследование, выявляющее наличие в сыворотке тяжелых цепей иммуноглобулинов. Картине периферической крови свойственна нормохромная анемия, нормальный уровень лейкоцитов без изменений формулы, редко — тромбоцитопения, СОЭ варьирует от нормальных до высоких цифр. В костно мозге отмечается лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация.

Диагноз МГНЗ устанавливается в случае обнаружения моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови, как правило, в низких концентрациях (менее 30 г/л) у практически здоровых людей. Клинические признаки заболевания отсутствуют. Необходимо динамическое наблюдение: в ряде случаев после многолетнего бессимптомного течения возможна трансформация в множественную миелому, реже — в макроглобулинемию Вальденстрема, лимфомы, еще реже — БТЦ.