2. Идиопатический миелофиброз

Сублейкемический миелоз — хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся фиброзом костного мозга, развитием экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке, с картиной периферической крови, подобной ХМЛ.

Сублейкемический миелоз (идиопатический миелофиброз) наиболее часто встречается в возрастной группе 50–70 лет и долго остается бессимптомным. Первым симптомом, как правило, является спленомегалия, которая может постепенно достигать гигантских размеров, нередко сопровождается болевым синдромом в области левого подреберья вследствие инфаркта селезенки. Картина периферической крови и аспирата костного мозга в первые фазы заболевания напоминает таковую при ХМЛ.

Заболевание прогрессирует относительно медленно, больные долгое время могут не нуждаться в лечении. Факторами, указывающими на быстрое прогрессирование, являются лихорадка, ночная потливость, потеря веса, тяжелая анемия, множественные цитогенетические аномалии. Прогрессирующий фиброз костного мозга является причиной выраженной анемии и тромбоцитопении в продвинутых стадиях заболевания.

Критерием установления диагноза является:

1. Миелофиброз, выявляемый при гистологическом исследовании трепанобиоптата костного мозга.

2. Отсутствие филадельфийской хромосомы в гемопоэтических клетках при цитогенетическом исследовании и гена bcr/abl в крови, наличие мутации гена JAK-2 (617F) в крови, высокий уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах при гистохимическом исследовании.

Исследование крови Нормоцитарная анемия у 54% пациентов Количество тромбоцитов и лейкоцитов повышено в начальной стадии ХИМ и снижено в стадии фиброза КМ Увеличение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) у 52% пациентов В мазке крови обнаруживают смещение лейкоцитарной формулы в лево до миелобластов, а также эритробласты Типичным для ХИМ является обнаружение каплевидной формы эритроцитов в мазке крови (40 шт. на 1000 эритроцитов или 3 и более в поле зрения при 400 кратном увеличении микроскопа

Лечение сублейкемического миелоза

В пролиферативную фазу предпочтение отдается гидроксимочевине (0,5–1 г/сут) из-за выраженного миелофиброзного компонента заболевания.

Глюкокортикоиды назначаются для уменьшения размеров селезенки и для лечения иммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении, которые часто осложняют течение заболевания.

Стандартная терапия состоит из заместительных гемотрансфузий при развитии анемии, назначения андрогенов. Эффективность спленэктомии сомнительна. Альтернативой общепринятым методам лечения может быть применение интерферона-α.

Последним достижением является использование генно-инженерного моноклонального антитела — ингибитора гена JAK-2: препарат Джакави.

3. Истинная полицитемия (болезнь Вакёза)

синонимы: первичная полицитемия, эритремия, болезнь Вакёза.

Истинная полицитемия - хронический лейкоз миелоидной природы, при котором субстратом опухоли являются зрелые эритроциты.

При полицитемии не исключается пролиферация не только эритроидного, но и гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков костного мозга. Это значит, что эритроцитоз, характерный для истинной полицитемии, может сопровождаться лейкоцитозом и тромбоцитозом.

Эпидемиология

средний возраст заболевших колеблется от 60 лет до 70–79 лет.

Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины

Этиопатогенез

Возможная причина - мутация тирозинкиназы JAK-2 (Янус-киназы), где в позиции 617 валин заменен фенилаланином. Причины данной мутации в настоящее время не ясны.

Семейная предрасположенность к этому заболеванию показывает важную роль генетических факторов в возникновении полицитемии.

Заболевание носит клональный характер (это доказано моноклональным типом экспрессии фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) — образование опухолевого клона в костном мозге за счет преимущественно зрелых эритроцитов.

За счет увеличения числа эритроцитов повышается вязкость крови, возрастает масса циркулирующей крови. Это ведет к замедлению кровотока в сосудах и образованию тромбов, что приводит к нарушению кровоснабжения и гипоксии органов.

Клиническая картина

В клинических проявлениях болезни преобладает плеторический синдром и осложнения, связанные с тромбозом сосудов.

• кожа имеет красно-вишневый цвет, особенно выраженный на открытых частях тела — эритроцианоз. Язык и губы синевато-красного цвета, глаза как бы налиты кровью (конъюнктива глаз гиперемирована), изменен цвет мягкого нёба при сохранении обычной окраски твердого нёба (симптом Купермана). –>переполнения поверхностных сосудов кровью и замедления ее движения.

• Ухудшение кровообращения -> усталость, головная боль, головокружение, шум в ушах, приливы крови к голове, утомляемость, одышка, мелькание мушек в глазах, нарушение зрения, повышение артериального давления, развиваются язвенные дефекты в 12пк и желудке

• Повышенное количество тромбоцитов и возникновение в капиллярах микротромбов может приводить к эритромелалгии — кратковременным нестерпимым жгучим болям в кончиках пальцев рук и ног.

• кожный зуд, который усиливается после купания в теплой воде.

• увеличение селезенки разной степени, но может быть увеличена и печень. Это обусловлено чрезмерным кровенаполнением и участием гепатолиенальной системы в миелопролиферативном процессе.

• склонность к образованию тромбов. Это приводит к нарушению кровообращения в венах нижних конечностей, мозговых, коронарных, селезеночных сосудах. Склонность к тромбозам объясняется повышенной вязкостью крови, тромбоцитозом и изменением сосудистой стенки. Таким образом, у больных могут развиваться инфаркт миокарда , инсульты, тромбозы различных сосудов и т. д.

• кровотечения, что объясняется относительной гипофибриногенемией за счет повышенного объема циркулирующей плазмы.

Стадии полицитемии:

– начальная;

– развернутая;

– анемическая.

Начальная стадия заболевания характеризуется, как правило, изолированным эритроцитозом и отсутствием гепатоспленомегалии. В развернутую стадию (полицитемическую) появляется тромбоцитоз и умеренный лейкоцитоз, гепатоспленомегалия. При большой давности заболевания (10 лет и более) у больных

ИП начинаются процессы «угасания» костномозгового кроветворения вследствие прогрессирующего миелофиброза, поэтому на смену полицитемии закономерно приходит анемия (анемическая стадия). У небольшого числа пациентов (1–3%) заболевание заканчивается острым миелобластным лейкозом.

Лабораторные данные.

• Эр увел. 6×1012–8×1012/л.

• Гемоглобин повышается до 180–220 г/л,

• Цветовой показатель меньше единицы.

• Общий объем циркулирующей крови значительно увеличен — в 1,5–2,5 раза,

• Гематокрит (соотношение эритроцитов и плазмы) резко меняются за счет повышения эритроцитов и достигают значения 65% и более.

• Ретикулоциты увел.до 15–20 промилле,

Отмечается полихромазия эритроцитов, в мазке можно обнаружить отдельные эритробласты.

• Лейкоциты увел. в 1,5–2 раза до 10,0×109–12,0×109 в литре крови.

У некоторых больных лейкоцитоз достигает более высоких цифр. Увеличение происходит за счет нейтрофилов, содержание которых достигает 70–85%. Наблюдается палочкоядерный, реже миелоцитарный сдвиг. Увеличивается количество эозинофилов, реже и базофилов.

• Тромбоциты увел.до 400,0×109–600,0×109

• Вязкость крови значительно повышена, СОЭ замедлена (1–2 мм за час).

• Увеличивается уровень мочевой кислоты.

Миелограмма:

расширение эритропоэза, уменьшение числа клеточных элементов других ростков.

Трепанбиоптат

отмечается увеличение объема гемопоэтической ткани с уменьшением количества жировой.

Некоторые авторы (Berlin N.) предлагают использовать для диагностики истинной полицитемии так называемые «большие» и «малые» критерии.

К большим критериям относят увеличение массы эритроцитов, спленомегалию и нормальные параметры насыщения крови кислородом.

Малыми критериями считаются: тромбоцитоз более 400×109/л, лейкоцитоз более 12×109/л, повышение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови, повышение уровня витамина В12 в крови.

Диагноз истинной полицитемии предлагается ставить при наличии всех трех больших критериев или двух больших и двух малых критериев.

Лечение

Лечение истинной полицитемии складывается из механического удаления избыточного количества эритроцитов (кровопускание и эритроцитаферез), циторедуктивной терапии (химиотерапии) для уменьшения массы эритроцитов, назначения антиагрегантов.

Кровопускание (флеботомия) — ведущий метод лечения. Кровопускание уменьшает объем крови и нормализует гематокрит. Кровопускание проводят при плеторе и гематокрите выше 55%. Необходимо поддерживать уровень гематокрита ниже 45%. Удаляют 300–500 мл крови с промежутками в 2–4 дня до ликвидации плеторического синдрома. Уровень гемоглобина доводят до 140–150 г/л. Перед кровопусканием с целью улучшения реологических свойств крови и микроциркуляции показано внутривенное введение 400 мл реополиглюкина и 5000 ЕД гепарина.

Противопоказанием к кровопусканию является увеличение тромбоцитов более 800 000. Кровопускание часто сочетается с другими методами лечения.

Кровопускание с успехом можно заменить эритроцитоферезом, который не вызывает гиперкоагуляции и может применяться при тромбоцитозе.

Циторедуктивная терапия:

1. Гидроксимочевина (гидреа, литалир). Эти препараты рекомендуются для возрастной группы 50–70 лет.

2. Миелосан (бусульфан) — показан для лечения полицитемии при резистентности к гидроксимочевине в возрасте старше 70 лет.

3. Альфа-интерфероны — показаны в молодом возрасте (менее 50 лет). При применении интерферона в большей степени снижается уровень тромбоцитов. Интерферон предотвращает развитие тромбогеморрагических осложнений, уменьшает кожный зуд.

4. Для уменьшения количества тромбоцитов применяют анагрелид в дозе 0,5–3 мг в день.

5. Ингибиторы тирозинкиназы (иматиниб) в настоящее время находятся на стадии клинических исследований при истинной полицитемии.

Дезагреганты. Обязательным компонентом лечения является назначение дезагрегирующих средств (курантил, трентал, аспирин, клопидогрел).

Цель назначения дезагрегантов — профилактика тромботических осложнений, к которым наблюдается резко выраженная склонность у данной категории больных из-за высокого эритроцитоза и тромбоцитоза.

Прогноз

Прогноз у больных истинной полицитемией достаточно благоприятный; при адекватном лечении выживаемость колеблется в пределах от 10 до 20 лет (в среднем 13,5 лет), зачастую превышая 12-летний рубеж. Однако весьма высокой остается смертность на этапе, предшествующем установлению диагноза; основной причиной гибели пациентов являются тромботические осложнения (инсульты, инфаркты и т. д.), возможно развитие миелофиброза и миелолейкоза.