29. Дифференциальный диагноз при гемолитических анемиях. Лечение гемолитических анемий. Профилактика и прогноз.

Лечение в предыдущем для каждой плюс в табличке

Прогноз и профилактика. Течение и исход зависят от вида анемии, тяжести протекания кризов, полноты патогенетической терапии. При многих приобретенных вариантах устранение причин и полноценное лечение приводит к полному выздоровлению. Излечения врожденных анемий добиться нельзя, однако возможно достижение длительной ремиссии. При развитии почечной недостаточности и других фатальных осложнений прогноз неблагоприятен. Предупредить развитие ГА позволяет профилактика острых инфекционных заболеваний, интоксикаций, отравлений. Запрещается бесконтрольное самостоятельное использование лекарственных препаратов. Необходимо тщательная подготовка пациентов к гемотрансфузиям, вакцинации с проведением всего комплекса необходимых обследований. Определение Rh-фактора на стадии планирования беременности. Генетическое консультирование .

30. Апластические анемии и парциальные аплазии – определение, этиология и патогенез. Критерии диагностики. Клиническая картина при апластических анемиях. Лечение больных с апластическими анемиями.

Апластические анемии – группа патологических состояний, характеризующихся панцитопенией, уменьшениемм клеточности (абсолютного содержанияклеток) костного мозга при содержании бластов менее 5%

Классификация: 1) Врожденные ( анемия Фанкони)

2) Приобретенные

3) Идиопатические (причина неясна)

Этиология:

• Воздействие химических веществ (бензол, свинец, токсины, пестициды)

• Воздействие ЛС (хлорамфеникол, стрептомицин, пенициллины, карбамазол, противодиабетические, аспирин, индометацин, препараты висмута…)

• Аутоагрессия и появление АТ к кроветворным клеткам

• Воздействие радиактивного излучения

• Инфекционные заболевания( гепатиты В,С, инфекционный мононуклеоз, ЦМВ, туберкулез)

• Др. заболевания(тимома, лимфома, ХЛЛ)

• Фоновые генетические синдромы (врожденный дискератоз, с. Дауна)

Причина анемии Фанкони генетические аномалии, известно не менее 4 генов, мутация которых ведет к развитию данного заболевания.

Патогенез:

Основной патогенетический механизм – нарушение созревания частично детерминированной стволовой клетки в результате генетических нарушений , вохдействия веществ, иммунной реакции. Количество стволовых клеток уменьшается. При трансплантации КМ нормальные донорские гемопоэтические клетки способны делиться и пролиферировать в костном мозге реципиента

Клиническая картина:

Приобретенные:

Может развиваться постепенно или остро, с быстро нарастающей панцитопенией, тяжелым геморрагическим синдромом, инфекционными осложнениями.

Кровь: нормохромная анемия, ретикулоциты низкие или незначительно повышены (2-3%), лейкоциты и тромбоциты снижены.

КМ: очень малая клеточность

Трепанбиоптат: костномозговые пространства почти полностью заполнены жиром, очаги кроветворения редки и малоклеточны

Анемия Фанкони:

Клиника: начало 5-10 лет. Характерны низкий рост, врожденные дефекты скелета (микроцефалия, отсутствие лучевой кости, фаланг пальцев), аномалии МПС (подковообразная почка), гипер- или гипопигментация кожи, умственная отсталость.

Кровь: макроцитарная анемия, повышение содержания фетального Hb, отсутствует выраженная панцитопения до 3-8 лет.

Характерны ломкость хромосом, дефекты репарации, повышенная чувствительность хромосом к митомицину, УФО.

При пункции костного мозга часто не обнаруживают изменений.

Rg: аномалии развития костей УЗИ: пороки развития органов

Диагностические критерии:

1) уровень гемоглобина меньше 100, лейкоциты меньше 3,5(или гранулоциты меньше 1,5)

2) тромбоциты меньше 50

3) характерная картина костного мозга (больше жира, чем КМ, гипоклеточный мозг)

Лечение апластических анемий:

Стационарное в отделении гематологии. При нейтропении(гранулоцитопении) строгая изоляция для предупреждения инфекций. Исключить причинные факторы (ЛС, X-Ray…) Поиск донора.

• Трансплантация стволовых клеток периферической крови или костного мозга. (моложе 20 успешно даже при тяжелом течении) Зависимым от гемотрансфузий (необходимость трансфузий чаще 1 раза в месяц) абсолютное показание для трансплантации КМ. До трансплантации химиотерапия (циклофосфамид с тотальным облучением). После трансплантации иммуносупрессия (преднизолон, циклоспорин, азатиоприн)

• Консервативное специфическое лечение (пока не нашли донора, старше 20 с легким течением)

• Иммуноглобулин антитимоцитарный (тимоглобулин) 5 дней в\в в стерильном боксе +кровь +а\б

• Циклоспорин

• Метилпреднизолон

• Колониестимулирующий фактор

• Андрогены эффективны при некоторых вариантах анемии Фанкони.

• Спленэктомия при нетяжелой апластической анемии

Осложнения: -геморрагический синдром (для профилактики гемостатики , ангиопротекторы, контроль тромбоцитов, не менее 30*10^9)

-Анемический синдром (переливают отмытые Эр и облученные )

- Инфекционные осложнения

-Сердечная недостаточность, почечная недостаточность

Оценка лечения:

Прогноз

при Фанкони все плохо выживаемость не превышает 4 года,

Приобретенные все хорошо если легкое течение, моложе 20, положительный эффект на консервативную терапию

Парциальные аплазии- группа заболеваний кроветворной системы затрагивающих 1 росток (агранулоцитоз (см.32 вопрос, парциальная красноклеточная аплазия, амегакариоцитарная пурпура)

1) Парциальная красноклеточная аплазия костного мозга (ПККА) – Pure Red Cell Aplasia (PRCA) – заболевание или синдром, который клинически и лабораторно представлен глубокой анемий и избирательной (чистой) аплазией только красного ростка кроветворения – тяжелой нормохромной анемий с низким уровнем ретикулоцитов, отсутствием или резким снижением количества эритрокариоцитов в костном мозге без его общей гипоплазии, сохранностью лейко– и тромбоцитопоэза, высоким содержанием железа в сыворотке крови, отложением его в органах и коже, потребностью в трансфузиях эритроцитов.

Патогенез:

Связан с образованием антител против эритрокариоцитов – предшественников эритроцитов. Наиболее часто патологические аутоантитела вырабатываются при системных коллагенозах (ревматоидный артрит, системная красная волчанка), хронических гепатитах, изолированном легочном гемосидерозе, геморрагическом васкулите. Обнаружен специфический вирус (парвовирус В19,PVB19), поражающий избирательно эритрокариоциты костного мозга и вызывающий ПККА, который относится к РНК-содержащим вирусам.PVB19 передается воздушно-капельным путем или трансфузионно, инфицирование проявляется признаками ОРВИ, в лабораторных тестах определяется легкая нормохромная гипо- арегенераторная анемия.

 

Формы ПККА:

1.     Идиопатическая

2.     Врожденная (наследственная) ПККА Даймонда-Блекфана

3.     Аутоиммунная гемолитическая анемия, протекающая как парциальная красноклеточная аплазия (АИГА-ПККА)

4.     ПККА в сочетании с М-градиентом

5.     Вторичная (симптоматическая)

 

Идиопатическая форма ПККА

Заболевание дебютирует с постепенного появления и прогрессирования симптомов анемии. Основные жалобы обусловлены низкой концентрацией гемоглобина: головокружение, слабость, мушки пред глазами, сердцебиение, одышка при физической нагрузке, ходьбе.

Диагностика:

Как правило, при обращении к гематологу уже определяется тяжелая нормохромная гипорегенераторная анемия с нормальными (при отсутствии длительного анамнеза заболевания) размерами печени и селезенки. Тяжесть анемии обуславливает тяжелое состояние больных, наличие у них одышки в покое, признаков сердечно-сосудистой недостаточности.

-в миелограмме видно отсутствие клеток красного ряда,

-в трепанобиоптате – сохранное соотношение ядросодержащих клеток и жирового костного мозга, отсутствие эритрокариоцитов.

Лечение:

-Заместительная гемокомпонентная терапия.

Осложнения:

-Тяжелые посттрансфузионные осложнения: гиперэргическая лихорадка, озноб, крапивница, трансфузии становятся неэффективными – отсутствует прирост концентрации гемоглобина. Единственным методом профилактики изосенсибилизации является изначальное выполнение транфузионной терапии только отмытыми эритроцитами (очищенными физиологическим раствором от примесей плазмы и разрушенных клеток)

- При развитии резистентности к гемотрансфузиям (разрушении перелитых эритроцитов изоантителами, отсутствие прироста гемоглобина) возможно проведение спленэктомии.

-Вторичный посттрансфузионный гемосидероз.

Прогноз при идиопатической ПККА неблагоприятный. Практически все больные погибают из-за прогрессирующей анемии, посттрансфузионных осложнений, острого лейкоза. Во многих случаях ПККА является первым симптомом гемобластоза, который развивается иногда через несколько лет от начала ПККА.

 

Врожденная (наследственная) ПККА Даймонда-Блекфана

помимо признаков ПККА, патологии, связанной с гемосидерозом у зависимых от трансфузий донорских эритроцитов больных, выявляются соматические аномалии, связанные с врожденными хромосомными дефектами. Наиболее частыми клиническими признаками анемии Даймонда-Блекфана являются инфантилизм, монголоидные черты лица, нарушение осанки, крипторхизм, близорукость. Из особенностей кроветворения можно выделить наличие эритрокариоцитов в костном мозге иногда вплоть до гиперплазии эритроидного ростка, при обязательной стойкой ретикулоцитопении.

Лечение связано с заместительной терапией эритроцитарной массой по подбору или отмытыми эритроцитами. Возможно использовать короткие курсы глюкокортикостероидной терапии, иммуносупрессивной терапии циклоспорином А. Единственным патогенетическим методом лечения анемии при болезни Даймонда-Блекфана является аллогенная трансплантация костного мозга, меняющая кроветворение, но не вылечивающая от врожденных генетических аномалий.

 

 Аутоиммунная гемолитическая анемия, протекающая как ПККА (АИГА-ПККА)

Этиология, как и при классической АИГА неизвестна, однако часто связана с приемом лекарственных препаратов (антибиотики, сульфаниламиды, нестероидные противовоспалительные препараты), перенесенными вирусными инфекциями, встречается в дебюте системного воспалительного заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка), тиреодита.

При данном заболеванииотмечается сочетание повышенного разрушения эритроцитов и сниженного их образования. Основными признаками гемолиза являются непрямая билирубинемия, снижение продолжительности жизни эритроцитов и спленомегалия, однако данные маркеры гемолиза выражены незначительно по сравнению с классической АИГА, в связи с низкой массой циркулирующих эритроцитов. Нарушение продукции эритроцитов характеризуется ретикулоцитопенией на фоне гипо- или гиперплазии эритроидного ростка костного мозга, что характеризует эритропоэз, как неэффективный.

Лечение проводится по принципам терапии АИГА: преднизолон, циклоспорин А, циклофосфан, винкристин, метотрексат – направленной на блокирование аутоиммунного процесса.

Прогноз заболевания благоприятный. Смерть в основном от прогрессии анемии, инфекционных осложнений на фоне выраженной иммуносупрессии.

 

ПККА в сочетании с М-градиентом

Редкое заболевание, проявляющееся ПККА и парапротеинемией. Содержание общего белка в крови обычно немного повышенно – 87 – 95 г/л, при проведении иммуноэлектрофореза сыворотки крови выявляется парапротеин IgG, IgA, IgM классов (каппа и лямбда цепи встречаются одинаково часто). При данном заболевании доказан иммунный механизм развития ПККА, причем парапротеинемия определяется часто как до появления клиники ПККА, так и после достижения ремиссии анемии, иногда даже пожизненно.

Лечение связано с иммуносупрессивной терапией, обычно используется преднизолон в высоких дозах, так называемая «пульс-терапия» (500 – 1000 мг преднизолона или 20 – 40 мг дексаметазона 4 – 5 дней в/в капельно).

Прогноз благоприятный, возможно получение длительных ремиссий заболевания, однако сохраняющаяся парапротеинемия требует постоянного монитогинга, диспансерного наблюдения у гематолога для исключения рецидивов заболевания, манифестации системного коллагеноза или хронической инфекции, трансформации в лимфопролиферативное заболевание.

 

Вторичная (симптоматическая) ПККА

ПККА как синдром - явление не редкое, встречается при системных коллагенозах, тимоме, злокачественных опухолях, миелопролиферативных заболеваниях, начале острого лейкоза, лимфопролиферативных заболеваниях (Т-клеточных лимфомахс изолированным поражением костного мозга, волосатоклеточном лейкозе, хроническом лимфолейкозе, лимфоцитоме селезенки и др.).

Лечение связано с симптоматической гемотрансфузионной терапией, патогенетической терапией, направленной на иммуносупрессию (преднизолон, циклоспорин А, винкристин, азатиоприн, метотрексат) и спленэктомией, этиотропного лечения – противоопухолевые препараты, тимомэктомия.

 Прогноз ПККА зависит от сроков установления основного заболевания и его курабельности, хотя тяжелая анемия является фактором плохого прогноза при лечении всех злокачественных процессов, от наличия посттрансфузионных осложнений (трансмиссивные инфекции, гемосидероз, резистентность к гемотрансфузиям), инфекционных осложнений на фоне иммуносупрессии.

2) Амегакариоцитарная пурпура- хроническое волнообразно протекающее заболевание, представляющее собой первичный геморрагический диатез, обусловленный количественной и качественной недостаточностью тромбоцитарного звена гемостаза. Характеризуется:

• тромбоцитопенией,

• укорочением жизни тромбоцитов,

• наличием гигантских тромбоцитов в кровотоке,

• склонностью к кровотечениям,

• синячково-петехиальной сыпью,

• усилением продукции мегакариоцитов в костном мозге.

Этиопатогенез:

Образование антитромбоцитарных антител, относящихся к классу IgG. Селезенка — место продукции антитромбоцитарных антител и фагоцитоза тромбоцитов.

Способствуют развитию заболевания:

• вирусные инфекции, алкоголь,

• прием лекарственных препаратов (анальгетики, НПВП, допегит и др.),

• вакцины.

Продолжительность жизни тромбоцитов укорочена до нескольких часов вместо 7–10 дней.

Клиническая картина:

• геморрагическая сыпи пятнисто-петехиального характера,

• у большинства пациентов кровотечения отсутствуют или очень умеренные.

• проявляется при уровне тромбоцитов ниже 50 × 109/л,

• при снижении тромбоцитов ниже 20 × 109/л появляются спонтанные кровотечения из слизистых.

• У некоторых больных (3–5%) выявляется увеличенная селезенка.

Клинические проявления нередко следуют за перенесенной вирусной инфекцией или повторным применением лекарств. По данным некоторых авторов в развитии АИТ определенную роль играет наследственная предрасположенность — передаваемая по

аутосомно-доминантному типу качественная неполноценность тромбоцитов

или особенности иммунопатологических реакций.

Диагностика:

• изолированная тромбоцитопения,

• снижение количества тромбоцитов менее 150 × 109/л,

• количество лейкоцитов в норме.

• Могут быть обнаружены морфологические изменения в тромбоцитах: увеличение их размеров, появление малозернистых «голубых» клеток.

• В тромбоцитах и мегакариоцитах снижено содержание гликогена,

• уменьшена активность ЛДГ,

• повышена активность кислой фосфатазы.

• Количество мегакариоцитов в костном мозге нормальное или увеличено.

• Уровень гемоглобина и количества эритроцитов (появление анемии) определяется размером кровопотери.

+++ 1. Геморрагии микротромбоцитарного типа при нормальном или субнормальном количестве тромбоцитов.

2. Положительная щипковая проба.

3. Общие тесты неполноценности тромбоцитарного звена гемостаза:

– увеличенная длительность кровотечения при нормальных показателях коагулограммы

– сниженная адгезивность тромбоцитов,

– нарушения агрегации тромбоцитов.

4. Наличие тромбоцитопатии и других геморрагических диатезов в семье.

Существует возможность определения антитромбоцитарных, антифосфолипидных, антинуклерных антител, тромбопоэтина, но специфичность этих методик недостаточно доказана.

Лечение: лекарственные препараты, направленные на подавление антителообразования.

• более 50 × 109/л рекомендовано только наблюдение.

• При тромбоцитопении менее 50 × 109/л с наличием кровотечений или риском кровотечений (язвенная болезнь, артериальная гипертензия и тромбоцитопения менее 20–30 × 109/л) показано лечение.

Терапия первой линии включает назначение:

• кортикостероидов (оральный преднизолон, высокие дозы даксаметазона),

• внутривенных иммуноглобулинов

При противопоказаниях к стероидным гормонам, а также при профузном кровотечении или при тромбоцитопении менее 5 × 109/л лечение начинается с препаратов иммуноглобулина. Эффект при внутривенном введении иммуноглобулина наступает значительно быстрее, чем при применении глюкокортикостероидов (через 24–36 ч). Начальная суточная доза преднизолона должна составлять 1,0 мг/кг веса. Продолжительность применения стероидов определяется степенью тромбоцитопении и эффективностью лечения. При достижении положительного эффекта доза гормонов медленно снижается вплоть до полной отмены.

Терапия второй линии назначается при неэффективности иммуноглобулина и преднизолона и включает спленэктомию.

При неэффективности кортикостероидов, иммуноглобулинов и спленэктомии при сохраняющемся риске кровотечения назначаются следующие препараты:

• агонисты рецептора тромбопоэтина (элтромбопаг),

• моноклональные антитела к СД20 (ритуксимаб).

• Цитостатики (не комментируются в международных стандартах) — имуран, винкристин, циклоспорин — могут быть использованы в лечении доказанной аутоиммунной тромбоцитопении при неэффективности стероидов и спленэктомии.

При снижении тромбоцитов менее 20 × 109/л и при развитии геморрагического синдрома показана трансфузия тромбоконцентрата. При кровотечениях используются меры по местному и общему гемостазу.