24. Подходы обеспечения безопасности фармакотерапии во время беременности.

Категории рисков для плода по FDA при применении лекарств беременными женщинами

категория А — надлежащие исследования не выявили риска неблагоприятного воздействия на плод в первом триместре беременности и нет данных о риске во втором и третьем последующих триместрах

категория В — исследования на животных не выявили риски отрицательного воздействия на плод, надлежащих исследований у беременных женщин не было

категория С — исследования на животных выявили отрицательное воздействие лекарства на плод, а надлежащих исследований у беременных женщин не было, однако потенциальная польза, связанная с применением данного лекарства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на имеющийся риск

категория D — получены доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на риск

категория N — данное лекарство ещё не классифицировано FDA

категория Х — выявлены нарушения развития плода или имеются доказательства риска отрицательного воздействия данного лекарства средства на плод человека и, таким образом, риски для плода от данного лекарства превышает возможную пользу для беременной женщины

Лекарственные препараты могут вызывать:

Эмбриотоксический и эмбриолетальный: Эмбриотоксическое действие заключается в отрицательном влиянии вещества на зиготу и бластоцисту, находящихся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки. Повреждение неимплантированного бластоциста, приводящее к гибели эмбриона (эмбриолетальное действие), а при его сохранении — к рождению ребенка с множественными пороками развития (эмбриотоксическое действие).

Тератогенный: Структурно-функциональные и биохимические изменения, проявляющиеся аномалиями развития плода.

Фетотоксический: Токсическое действие лекарственных средств на плод в период от 12 недель беременности до родов. Морфофункциональные нарушения отдельных клеточных систем зрелого плода, но, в отличие от тератогенного эффекта, не приводящие к развитию аномалий. Проявляется в закрытии естественных отверстий плода, развитии гидрогенеза, гидроцефалии и специфических повреждений органов.

Особенности формакотерапии обусловлены весьма значительными физиологическими сдвигами в организме беременной:

- во время беременности под влиянием прогестерона происходит значительное замедление перистальтики, удлиняется время эвакуации содержимого желудка и кишечника, что приводит к изменению биодоступности некоторых лекарств со снижением их эффективности либо повышением риска передозировки;

- для беременности физиологично уменьшение кислотности желудочного сока и усиление продукции щелочного основного секрета в тонком кишечнике. Это также может изменять биодоступность препаратов, имеющих слабокислую или слабощелочную реакцию.

- в организме беременной на 35–40% растет объем циркулирующей крови (максимум наступает в период от 28 до 32 недель), причем в большей степени за счет объема циркулирующей плазмы, результатом чего является увеличение объема распределения лекарств в организме и, естественно, снижение их концентрации в плазме крови;

- при беременности наступает умеренная гипоальбуминемия, снижается связывающая способность альбумина, что с одной стороны, повышает терапевтическую активность лекарственного препарата, с другой — усиливает метаболизм и ускоряет его элиминацию;

- с самых ранних сроков беременности существенно усиливается почечный кровоток и постепенно повышается скорость клубочковой фильтрации, что ведет к ускорению элиминации препаратов с преимущественно почечным путем выведения;

- большинство лекарств проникает через плаценту в организм плода, частично метаболизируется в его печени, частично выводится с мочой в околоплодные воды, что приводит к снижению концентрации препарата в крови матери.

Во время беременности при необходимости применения анальгетиков рекомендуют малые дозы (кратковременно). Относительно безопасные: парацетамол и малые дозы ацетилсалициловой кислоты.

Назначаемые внутрь антикоагулянты во второй половине беременности могут также вызывать микроцефалию и кровотечения. Гепарин и низкомолекулярные гепарины (фраксипарин) не проходят через плаценту и не оказывают неблагоприятного воздействия на плод. Применение более 6 месяцев гепарина в терапевтических дозах при беременности предрасполагает к обратимому остеопорозу и переломам.

Мочегонные средства не относят к потенциально тератогенным для плода человека, однако не исключен фетотоксичекий эффект диуретиков различных химических групп. При длительном применении беременными больших доз тиазидов у новорожденных могут развиваться гипонатриемия и тромбоцитопатия. Под влиянием этакриновой кислоты отмечается ослабление и потеря слуха у новорожденного. Фуросемид не оказывает отрицательного действия на плод [1,2].

Препараты, снижающие артериальное давление (гипотензивные препараты) могут оказывать неблагоприятное воздействие на плод. Препаратом выбора для антигипертензивной терапии во время беременности является ?-метилдопа (допегит)в связи с доказанной безопасностью для плода даже в первом триместре. В целом ?-адреноблокаторы при беременности считаются безопасными и эффективными, что подтверждено рандомизированными исследованиями, но сведения об их преимуществах перед метилдопой на данный момент не получены.

Применение антигистаминных препаратов (хлоропирамин, прометазин, клемастин, циметидин, ранитидин) в первом триместре беременности, как правило, не связано с увеличением риска развития врожденных пороков у плода. Другие препараты лучше не надо.

Антациды, во II и III триместрах беременности, также не оказывают отрицательного влияния.

Относительно безопасными для плода слабительными средствами являются бисакодил, листья сены. Разрешен прием лактулозы во время беременности, т.к. препарат практически не всасывается в кишечнике.

Спазмолитические средства (дротаверин, папаверин) можно использовать в I триместре беременности. Препараты магния - могут применяться длительно до ликвидации угрозы прерывания и в течение всей беременности для восполнения дефицита магния. осторожностью при АГ.

Современные гормональные гестагенные препараты (дидрогестерон, прогестерон) не обладают андрогенным и анаболическим эффектом, не оказывают вирилизирующего действия на плод. Назначение глюкокортикоидной терапии (метилпреднизолон, дексаметазон, преднизолон) без указаний на наличие у женщины аутоиммунных заболеваний соединительной ткани или гиперандрогении не оправдано из-за высокого риска подавления функции надпочечников плода, развития остеопороза и инфекции.

Препараты рекомбинантных интерферонов (КИПферон, виферон) не ранее чем со II триместра.

При гипотиреозе возможно назначение низких доз тиамазола или пропилтиоурацила. Однако такое лечение может сопровождаться риском гипотиреоза и подагры у плода (10%). При гипотиреозе назначают левотироксин, калия йодид.

При наличии сахарного диабета беременным женщинам назначают инсулинотерапию инсулинами человеческими генно-инженерными. Из аналогов инсулина - детемира, аспарта, аспрта 30, хумалога.

Лечение бронхиальной астмы с использованием ?- адренергических препаратов (сальбутамол) при беременности не противопоказано. Побочные эффекты препаратов, используемых в настоящее время при острой астме (включая стероиды и кромолин натрия), не доказаны. Необходимо помнить, что селективные бета-2-адреномиметики (фенотерол, гексопреналин, сальбутамол) проникают к плоду и способствуют увеличению уровня глюкозы, вызывают тахикардию. При длительном их применении новорожденные имеют проявления, сходные с диабетической фетопатией.

Антибиотики Относительно безопасны и для матери и для плода являются: пенициллин, ампициллин, амоксициллин, цефалоспорины (цефазолин, цефотаксим, цефиксим), джозамицин, эритромицин. Начиная со II триместра беременности могут быть использованы противомикробные средства для местного лечения, содержащие: тернидозол, нистатин, метронидазол, миконазол, мирамистин, хлоргексидин, клотримазол

Обязательно читать инструкцию препарата в разделе для беременных!

- Любое лекарственное средство, применяемое беременной, даже для местного применения, не может считаться абсолютно безопасным для плода; - Назначать лекарственное средство беременной можно лишь в том случае, если возможная польза от применяемого препарата заведомо превышает возможный вред, который может быть нанесен матери и/или плоду; - Некоторые лекарственные средства способны оказывать отсроченное вредное влияние на организм ребенка. Если мать принимала в первом триместре беременности синтетический аналог женских половых гормонов диэтилстильбэстрол, то у девочек в возрасте 15-19 лет риск развития аденокарциономы матки значительно повышен; - Назначение лекарственных средств беременным должно производиться под контролем фармакокинетики (особенностей распределения препарата в организме), и в случае необходимости доза и способ введения препарата должны корректироваться; - Продолжительность действия лекарственного средства на организм плода во многих случаях значительно больше, чем на организм матери, что связано с более медленной скоростью их инактивации (разрушения) в организме плода.