7. Антитромботические средства: препараты, механизмы действия, показания, противопоказания, побочные эффекты.

1. Антикоагулянты прямого действия: нефракционированный гепарин, препараты низкомолекулярного гепарина (далтепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия), фондапаринукс натрия и ингибиторы тромбина прямого действия (в Российской Федерации не зарегистрированы).

2. Антикоагулянты непрямого действия. В зависимости от химической структуры выделяют варфарин, фениндион.

3. Антиагреганты: ацетилсалициловая кислота, производные тиенопиридина (клопидогрел, тиклопидин), дипиридамол, блокаторы гликопротеина IIb/IIIa тромбоцитов (абциксимаб, тирофибан).

4. Фибринолитики. По механизму действия выделяют непрямой активатор плазминогена стрептокиназу, рекомбинантный тканевой (прямой) активатор плазминогена алтеплазу и ее производные, полученные с помощью генной инженерии (тенектеплаза), а также рекомбинантный предшественник прямого активатора плазминогена урокиназного типа (проурокиназа). В зависимости от избирательности в отношении фибрина фибринолитики разделяют на не фибрин-специфичные (стрептокиназа) и относительно фибринспецифичные препараты (алтеплаза, тенектеплаза, проурокиназа рекомбинантная).

Механизм действия: Антикоагулянты препятствуют тромбообразованию за счет воздействия на факторы свёртывания (ФСК) в плазме крови, что в конечном итоге приводит к уменьшению числа активно функционирующих молекул тромбина и подавлению образования фибрина.

1. Антикоагулянты прямого действия нейтрализуют ФСК в плазме крови. В настоящее время на практике используются только лекарственные средства для парентерального введения.

Препараты низкомолекулярного (фракционированного) гепарина. По механизму действия не отличаются от нефракционированного гепарина, но в большей степени влияют на ФСК Ха, чем на ФСК IIa (тромбин). Кроме того, по сравнению с нефракционированным гепарином препараты низкомолекулярного гепарина в большей степени стимулирует высвобождение ингибитора пути тканевого фактора, лучше инактивирует фактор фон Виллебранда, меньше связываются тромбоцитами, тромбоцитарным фактором 4 и остеобластами, меньше активируют остеокласты.

2. Антикоагулянты непрямого действия угнетают ферменты, преобразующие витамин К в его эпоксидную форму, необходимую для карбоксилирования ряда ФСК, образующихся в печени (протромбин, VII, IX и X). В результате синтезируются частично декарбоксилированные протеины со сниженной коагуляционной активностью. Одновременно нарушается синтез протеинов С и S, обладающих антикоагулянтными свойствами. Среди лекарственных средств, воздействующих на процессы свертывания крови и доступных на практике, это пока единственные препараты для приема внутрь. Поэтому антикоагулянты непрямого действия называют ингибиторами синтеза факторов свертывания крови, зависимых от витамина К, а также антикоагулянтами для приема внутрь.

3. Антиагреганты за счет различных механизмов уменьшают функциональную активность тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота селективно и необратимо ацетилирует фермент циклооксигеназу, катализирующий первый этап биосинтеза простаноидов из арахидоновой кислоты. В результате в циркулирующих в крови тромбоцитах прекращается образование тромбоксана А₂, обладающего проагрегантным и сосудосуживающим действием, а в клетках эндотелия и слизистой оболочки желудка уменьшается образование простациклина, угнетающего агрегацию тромбоцитов, секрецию кислоты в желудке и обладающего сосудорасширяющим действием.

Производные тиенопиридина являются пролекарствами. Метаболиты, образующиеся с участием ферментов семейства цитохрома Р450 при их прохождении через печень, необратимо модифицируют рецепторы 2PY₁₂ на мембране тромбоцитов. В результате блокируется связь АДФ с его рецептором на мембране тромбоцита, что приводит к угнетению агрегации тромбоцитов.

Дипиридамол угнетает фермент фосфодиэстеразу в тромбоцитах, что приводит к накоплению в тромбоцитах цАМФ, обладающего антиагрегантным действием. Кроме того, он способен блокировать захват аденозина эритроцитами и клетками эндотелия, а также стимулировать синтез оксида азота и простациклина в эндотелии сосудистой стенки.

Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов воздействуют на конечную стадию агрегации тромбоцитов, блокируя участок взаимодействия гликопротеинов IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов с фибриногеном, фактором фон Виллебранда и другими адгезивными молекулами. Используют только препараты для в/в: химерное антитело мыши и человека абциксимаб, который образует неспецифичное и достаточно стойкое соединение с гликопротеином IIb/IIIa, а также малые молекулы тирофибан и эптифибатид, которые селективно блокируют гликопротеином IIb/IIIa по конкурентному механизму.

4. Фибринолитики (активаторы плазминогена) переводят содержащийся в крови неактивный белок плазминоген в активный фермент плазмин, вызывающий лизис фибрина и разрушение недавно образовавшегося тромба (тромболизис). Препараты этой группы не предупреждают дальнейшего тромбообразования, могут способствовать увеличению образования тромбина и усилению агрегации тромбоцитов.

Показания, противопоказания, побочка: Нефракционированный гепарин. Показания. Раннее лечение обострений коронарной болезни сердца; профилактика и лечение венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии; подготовка к кардиоверсии или неотложная кардиоверсия у больных с затянувшимся пароксизмом мерцательной аритмии; протезы клапанов сердца; манипуляции в просвете сосудов (включая чрескожные вмешательства); острая тромботическая окклюзия периферических артерий; операции с применением искусственного кровообращения; гемодиализ; диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Используется также для предотвращения тромбообразования в просвете внутрисосудистых катетеров.

Фондапаринукс натрия. Показания. В настоящее время препарат одобрен к применению для профилактики венозных тромбозов и эмболий в ортопедической хирургии и после абдоминальных хирургических вмешательств. Результаты крупных контролируемых исследований свидетельствуют о возможности его использования при обострениях коронарной болезни сердца, в профилактике венозного тромбоза у нехирургических больных, лечении венозного тромбоза и не массивной тромбоэмболии легочной артерии.

Антикоагулянты непрямого действия. Показания. Длительная профилактика и лечение венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии; профилактика тромбоэмболии при мерцательной аритмии у больных высокого риска; протезы клапанов сердца; тромб в полости левого желудочка после недавно перенесенного инфаркта миокарда; профилактика тромбозов при антифосфолипидном синдроме и других тромбофилических состояниях. Применение нагрузочной дозы варфарина 10 мг в первые двое суток по сравнению с дозой 5 мг позволяет быстрее достичь терапевтических значений МНО. 

Ацетилсалициловая кислота. Показания. Первичная и вторичная профилактика тромботических осложнений атеросклероза; острый ишемический инсульт сосудистого происхождения или преходящее нарушение мозгового кровообращения; чрескожные коронарные вмешательства; шунтирование коронарных артерий; предупреждение тромботических осложнений мерцательной аритмии у больных с невысоким риском тромбоэмболических осложнений или при противопоказаниях к антикоагулянтам непрямого действия.

Клопидогрел. Показания. В качестве монотерапии: длительная профилактика ишемического инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти при облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей, после недавно перенесенного инфаркта миокарда (от нескольких дней до 35 суток) или ишемического инсульта (от 1 недели до 6 мес). В сочетании с ацетилсалициловой кислотой: обострения коронарной болезни сердца; стентирование коронарных артерий (длительное применение).

Дипиридамол. Показания. В качестве монотерапии или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой: вторичная профилактика ишемического некардиоэмболического инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения (доказательства эффективности получены при использовании лекарственной формы с замедленным высвобождением). В сочетании с антикоагулянтами непрямого действия: профилактика тромбоэмболических осложнений при механических искусственных клапанах сердца и ревматическом митральном пороке сердца.

Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов. Показания. В сочетании с ацетилсалициловой кислотой, гепарином и, возможно, клопидогрелом: предупреждение тромботических осложнений при чрескожных вмешательствах на коронарных артериях (абциксимаб, эптифибатид); раннее лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ (тирофибан, эптифибатид).

Фибринолитики. Показания. Острый инфаркт миокарда со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ; массивная тромбоэмболия легочной артерии (стрептокиназа, алтеплаза); первые 3 ч острого ишемического инсульта у тщательно отобранных больных (алтеплаза); острые тромбозы и эмболии периферических артерий.

Дозы. Стрептокиназа. Острый инфаркт миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ: внутривенная инфузия 1 500 000 МЕ в течение 30-60 мин. Используется в сочетании с ацетилсалициловой кислотой. Одновременное применение гепарина необязательно. 

Проурокиназа рекомбинантная. Острый инфаркт миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ: внутривенно болюсом 2 млн МЕ, затем 4 млн МЕ в течение 60 мин. Используют в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и нефракционированным гепарином.

Противопоказания. Аллергия или гиперчувствительность; геморрагический диатез; содержание тромбоцитов в крови менее 100000 в мм3; иммунная тромбоцитопения, вызванная гепарином, в анамнезе; острые язвы желудка и кишечника с угрозой кровотечения; неконтролируемое продолжающееся серьезное кровотечение; недавнее внутричерепное кровотечение; неспецифический язвенный колит; болезнь Крона; варикозное расширение вен пищевода; тяжелая травма или недавно перенесенное хирургическое вмешательство на глазах или нервной системе; острый бактериальный эндокардит, подозрение на расслаивающую аневризму аорты; Стрептокиназу не рекомендуют использовать повторно, если после первого введения прошло более 5 суток.

Побочные эффекты. Кровотечения; реакции в местах инъекций (уплотнение, раздражение, боль, гематома, редко некроз кожи), остеопороз (при длительном применении высоких доз, более характерно для нефракционированного гепарина), головная боль, озноб, гипертермия, тошнота, рвота, запор, различные проявления аллергии, лейкопения. Любое применение ацетилсалициловой кислоты приводит к увеличению частоты осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсия, тошнота, реже изъязвление, кровотечение).

ПРОЧИТАТЬ, ЕСЛИ ОСТАНЕТСЯ ВРЕМЯ:

1) Нефракционн.гепарин. Дозы. Устойчивое антитромботическое действие поддерживают с помощью постоянной внутривенной инфузии или подкожных инъекций в дозах, достаточных для преодоления низкой биодоступности.

При раннем лечении венозного тромбоза и ТЭЛА размер в/в болюса должен составлять 80 ЕД/кг (альтернативно - 5000 ЕД), скорость начальной инфузии - 18 ЕД/кг/ч (минимально 1250 ЕД/ч); целевое значение АЧТВ - в 1,5-2,5 раза выше контрольного.

При ОКС с подъемам сегмента ST в сочетании с фибринолитиком нефракционированный гепарин вводят болюсом 60 ЕД/кг (не более 4000 ЕД) и начинают постоянную инфузию 12 ЕД/кг/ч (не более 1000 ЕД/ч), В последующем необходимо поддерживать АЧТВ в 1,5-2 раза выше контрольного, определяя его через 3, 6, 12 и 24 ч после начала введения нефракционированного гепарина.

При ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ размер болюса составляет 60-80 ЕД/кг (максимально 5000 ЕД) при начальной скорости внутривенной инфузии 12-18 ЕД/кг/ч (максимально 1250 ЕД/ч).

При ЧКВ вводятся большие в/в болюсы (70-100 ЕД/кг при отсутствии блокаторов гликопротенов IIb/IIIa тромбоцитов и 50-70 ЕД/кг при их введении).

2) Препараты низкомолекулярных гепаринов.  Дозы. Препараты дозируют в международных единицах (МЕ) активности против ФСК Ха. Выбор лечебной дозы осуществляется с учетом массы тела больного.

При венозном тромбозе и не массивной тромбоэмболии легочной артерии используются:

•  далтепарин в дозе 200 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ) подкожно каждые 24 ч (при повышенном риске кровотечения 100 МЕ/кг каждые 12 ч);

•  надропарин в дозе 86 МЕ/кг подкожно каждые 12 ч или 171 МЕ/ кг (максимально 17100 МЕ) каждые 24 ч;

•  эноксапарин в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг; максимально 180 мг) подкожно каждые 24 ч или 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 ч.

При остром коронарном синдроме без подъемов сегмента ST на ЭКГ используются:

•  далтепарин в дозе 120 МЕ/кг (максимально 10000 МЕ) подкожно каждые 12 ч;

•  надропарин, первое введение внутривенно болюсом 86 МЕ/кг, сразу вслед за этим подкожно 86 МЕ/кг каждые 12 ч;

•  эноксапарин 100 МЕ/кг (1 мг/кг) подкожно каждые 12 ч (первой подкожной инъекции может предшествовать внутривенное болюсное введение 3000 МЕ [30 мг] препарата).

3) фондапиринукс - Дозы. водится подкожно в дозе 2,5 мг 1 раз/сут. При лечении венозного тромбоза и не массивной тромбоэмболии легочной артерии используются более высокие дозы.

4) дипиридамол - Дозы. Принимают внутрь до еды: непролонгированную лекарственную форму по 75-100 мг 3-4 раза/сут, пролонгированную - по 200 мг 2 раза/сут.

5) Дозы. Абциксимаб. Чрескожные вмешательства на коронарных артериях: внутривенно болюсом 0,25 мг/кг, затем инфузия 10 мкг/мин. Начать за 10-60 мин до процедуры, продолжать во время нее и в последующие 12 ч. Острый коронарный синдром без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ: введение можно начать в пределах 24 ч до чрескожного вмешательства на коронарных артериях и продолжать 12 ч после него.

Тирофибан. Острый коронарный синдром без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ: внутривенно 0,4 мкг/кг/мин в течение 30 мин, затем 0,1 мкг/кг/мин в течение 48-96 ч (после чрескожного вмешательства на коронарных артериях продолжать в течение 12-24 ч). У больных с клиренсом креатинина <30 мл/мин дозу уменьшить наполовину.