9. Классификация и характеристика аллергических реакций замедленного типа.

-не зависят от антител и комплемента, являются клеточно-опосредованными

-их течение определяют сенсибилизированные Т-лимфоциты, т.е. Т-клетки памяти, индуцированные антигеном и нацеленные на его элиминацию

-составляют патогенетическую основу контактной гиперчувствительности некоторых аутоиммунных заболеваний

-развивается при внутриклеточных бактериальных, грибковых и протозойных инфекциях, участвует в реакциях отторжения трансплантата

К ГЗТ относятся:

a) бактериальная аллергия (внуриклеточная, грибковая, протозойная

инфекция);

б) контактный дерматит*;

в) реакция отторжения трансплантата;

г) аутоаллергия.

*Контактный дерматит характеризуется воспалением кожи в месте воздействия антигена или гаптена (соединения никеля, хрома, вещества, входящие в состав моющих средств).

Протекает в 2 стадии:

1. Стадия сенсибилизации

2. Стадия клинических проявлений

В сенсибилизированном организме после повторного контакта с антигеном в течение 48 -72 часов происходит миграция Т-лимфоцитов к месту контакта, и развивается местная воспалительная реакция.

ЭТИОЛОГИЯ

Особенности АГ, вызывающих ГЗТ:

1. белковые соединения (тканевые белки, микроорганизмы с внутриклеточной локализацией, гапены*)

*Гаптены - это химически активные молекулы с низкой молекулярной массой, которые способны проникать в роговой слой кожи образовывать химически устойчивые комплексы с эпидермальными и дермальными белками - так называемые комплексы "гаптен-носитель" с антигенными свойствами, которые и являются индукторами развития контактной аллергии.

2. Эти белки отличаются низкой молекулярной массой и «слабыми» иммуногенными свойствами и не способны в достаточной мере стимулировать антителообразование.

3. Иммунный ответ направлен не только к гаптену (ГНТ), но и к белку носителю.

Основные закономерности развития аллергии замедленного типа

-АлГ - как правило слабые, плохо растворимые (бактериальные клетки, простейшие, вирусы, грибы, опухолевые клетки, собственные клетки с измененной АГ структурой)

-Развивается при двух и более контактах с Алг

-Клинические проявления возникают через 24-72 часа после повторного контакта с АлГ

-Эффекторы аллергии - сенсибилизированные Т-лимфоциты

-Медиаторы аллергии - лимфокины, а также лейкотриены, простагландины, лизосомальные ферменты, кейлоны и т.д.

ПАТОГЕНЕЗ

1. Иммунологическая стадия.

ГЗТ-реакция протекает по Th1-зависимому типу! (ГНТ-по Th2)

А) Главная особенность реакций замедленного типа состоит в том, что с антигеном взаимодействуют T-лимфоциты. При попадании аллергена в организм, он поглощается макрофагами, перерабатывается ими и уже в иммунногенной форме передается T-лимфоцитам-хелперам (Th)

Б) Лимфоцитами выделяются вещества лимфокины, вызывающие образование клеток памяти, чувствительных к данному антигену (AF).

В) При повторном попадании АГ Т-клетки памяти узнают АГ в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости на поверхности макрофага, что вызывает их превращение в бластные клетки и пролиферацию. Активированные Т-клетки выделяют ряд БАВ.

Аллерген фагоцитируется, процессируется макрофагом и представляется Т-хелперам (Th). АПК секретируют интерлейкин-12, который способствует дифференцировке Th0, распознавшего аллерген, в Th 1-го типа с фенотипом CD4+ - сенсибилизированный лимфоцит. При повторном поступлении аллергена Th1 с фенотипом CD4+ продуцируют цитокины, опосредующие воспалительный ответ.

2. Патохимическая стадия.

Обусловлена либо активирующим, либо ингибирующим действием цитокинов (они могут быть провоспалительными- IL-1, IL-2, IL-6, TNFa и противовоспалительными с иммуносупрессорной активностью- IL-10, TGFß) на:

-лимфоциты

-макрофаги и нейтрофилы

-клетки-мишени

Общий механизм развития аллергической реакции замедленного типа:

1. Образование комплекса из сенсибилизированного лимфоцита и клетки-мишени, содержащей аллерген

2. Выделение лимфокинов:

-ИЛ-2, который стимулирует В-лимфоциты,

-хемотаксические факторы, которые вызывают хемотаксис лейкоцитов,

-MIF-фактор, ингибирующий движение макрофагов и вызывающий их накопление,

-лимфотоксин, который повреждает расположенные рядом клетки и др.

Медиаторы ГЗТ:

1. Действующие на лимфоциты

2. Действующие на фагоцитоз

3. Действующие на клетки-мишени

Медиаторы, действующие на лимфоциты

Медиатор	Биологическая активность
Фактор переноса	-перенос ГЗТ -усиление цитотоксического действия -увеличение бласттрансформации
ФТЛ (фактор бласттрансформации): митогенный и бластогенный	Определяют бласто- и митгенную активность, неспецифическое вовлечение лимфоцитов в аллергическую реакцию
ИЛ-1	Усиливает ответ тимоцитов и Т-лимфоцитов на антиген, активирует В-лимфоциты
ИЛ-2	Стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, способствует дифференцировке предшественников Т-лимфоцитов в цитотоксические Т-лимфоциты, проявляет хелперную активность в отношении В-лимфоцитов (активирует В-лимфоциты)

Медиаторы, действующие на фагоцитоз

Медиатор	Биологическая активность
Макрофагальный хемоаттрактный белок (МХБ)	Способствует накоплению макрофагов в аллергической альтерации
Макрофагальный воспалительный белок (МВБ)	Превращает макрофаги (моноциты) в активную форму, активирует эндотелий
Факторы хемотаксиса	Способствуют хемотаксису макрофагов и гранулоцитов

Медиаторы, действующие на клетки-мишени

Медиатор	Биологическая активность
Лимфотоксин (TNF-B)	Цитотоксическое действие
Интерферон-а (IFN-a)	-противовирусное действие -усиление цитотоксичности лимфоцитов -активация макрофагов и NK
Интерферон-гамма (IFN-гамма)	-противовирусное действие -стимуляция иммунных реакций (усиление выработки антител, цитотоксичности лимфоцитов, фагоцитоза макрофагами)
Фактор, ингибирующий пролиферацию	Торможение деления клеток
Фактор, ингибирующий клонирование	Подавляет клональнй рост клеточных структур

3. Патофизиологическая стадия.

- ГЗТ может протекать в любых органах и тканях в зависимости от локализации аллергена

- Bo всех случаях развивается воспаление продуктивного типа, которое характеризуется мощной клеточной инфильтрацией макрофагами и Т-лимфоцитами. Образуется гранулема.

Как уничтожается аллерген:

1. Прямое цитолитическое действие Т - лимфоцитов на клетки мишени

2. Цитотоксическое действие медиаторов

3. Т-лимфоцит превращается в бластную клетку и повреждает клетку-мишень путем прямого взаимодействия, либо через выделение медиаторов.

4. Неспецифическое повреждение клеток-мишеней натуральными киллерами или нулевыми Т-лимфоцитами, не несущими на своей поверхности АТ.

Стадия клинических проявлений зависит от природы этиологического фактора и той ткани, где «разыгрывается» патологический процесс. Это могут быть процессы, протекающие в коже, суставах, внутренних органах. В воспалительном инфильтрате преобладают мононуклеарные клетки (лимфоциты, моноциты/ макрофаги). Нарушение микроциркуляции в очаге повреждения объясняется повышением проницаемости сосудов под влиянием медиаторов (кинины, гидролитические ферменты), а также активацией свертывающей системы крови и усилением образования фибрина. Отсутствие значительного отека, так характерного для иммунных поражений при аллергических реакциях немедленного типа, связано с весьма ограниченной ролью гистамина в ГЗТ.