5.Медиаторы воспаления, классификация, механизмы действия.

Медиаторы воспаления-биологически активные вещества, реализующие возникновение и поддержку различных воспалительных явлений.

При нормальной жизнедеятельности эти же вещества в физиологических концентрациях ответственны за регуляцию функций клеток или тканей. При воспалении, высвобождаясь в больших количествах, они приобретают новое качество - медиаторов воспаления.

Важнейшим отличием медиаторов от модуляторов считается то, что медиаторы способны передавать возбуждение или наводить торможение на клетку-мишень, в то время как модуляторы лишь подают сигнал к началу метаболических процессов внутри клетки.

Медиаторы по происхождению делятся на:

1. Гуморальные-образующиеся в плазме и тканевой жидкости

- ТОЛЬКО предшествующие (имеются в виде предшественников до активации последних): производные комплемента, кинины и факторы свертывающей системы крови.

2. Клеточные

-предшествующие (депонированные в клетках в неактивной форме): вазоактивные амины, лизосомальные ферменты, нейропептиды;

-вновь образующиеся (синтезируются клетками при стимуляции): - эйкозаноиды, цитокины, лимфокины, активные метаболиты кислорода.

Источники клеточных медиаторов:

1) Нейтрофилы:

-выделяют катионные белки;

-стимулируют высвобождение биогенных аминов из тромбоцитов и тучных клеток;

-содержат ингибитор высвобождения гистамина и гистаминазу;

-их протеазы участвуют в образовании кининов и активных фрагментов комплемента;

-простагландин PG E2* и др. эйкозаноиды;

-их ферменты активируют свертывание крови и фибринолиз.

*PGE2 препятствует высвобождению клеточных медиаторов воспаления и подавляет агрегацию тромбоцитов.

2) Макрофаги:

-ангиотензин-конвертаза (инактивирует брадикинин, превращает ангиотензин-I в ангиотензин-П);

-PG E2;

-тромбоксаны и лейкотриены;

-компоненты комплемента;

-свертывающая и фибринолитическая активность.

3) Эозинофилы служат отрицательными модуляторами воспаления:

-гистаминаза;

-кининаза;

-ферменты, расщепляющие лейкотриены;

-главный щелочной белок, осуществляющий цитотоксическую функцию (убивает антигены) и нейтрализующий гепарин;

Ферменты эозинофилов нейтрализуют продукты тучных клеток, способствуют уничтожению клеточных остатков.

Эозинофилы фагоцитируют секретируемые тучными клетками гранулы и подавляют высвобождение гистамина.

4) Тучные клетки и базофилы:

-гистамин;

-гепарин;

-серотонин;

-факторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов (двигательная реакция на химический раздражитель);

-фактор активации тромбоцитов;

-протеолитические ферменты;

-пероксидаза, супероксид и пероксид водорода;

-протеаза, превращающая кининоген в кинин.

5) Тромбоциты:

-факторы роста и свертывания;

-вазоактивные амины и липиды;

-нейтральные и кислые гидролазы.

Гуморальные медиаторы.

1) Производные комплемента являются наиболее важными из гуморальных медиаторов воспаления. Источником комплемента служат плазма крови и в меньшей мере тканевая жидкость.

Непосредственное отношение к воспалению имеют его фрагменты С5а, С3а, С3b и комплекс С5b-С9.

• С5а и С3а являются медиаторами острого воспаления и анафилатоксинами (т.е. либераторами гистамина из тучных клеток), таким образом, они повышают проницаемость капилляров как прямо, так и опосредованно через гистамин;

• комплекс С5b-С9 ответствен за лизис микроорганизмов и патологически измененных клеток.

2) Кинины - вазоактивные пептиды, образующиеся из кининогенов под влиянием калликреинов в плазме (брадикинин) и в тканевой жидкости (каллидин).

Кинины опосредуют расширение артериол и повышают проницаемость венул путем контракции (стягивания) эндотелиальных клеток.

Они сокращают гладкую мускулатуру вен и повышают внутрикапиллярное и венозное давление, угнетают эмиграцию нейтрофилов, модулируют распределение макрофагов, стимулируют миграцию и митогенез Тлимфоцитов и секрецию лимфокинов.

Усиливают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена и, следовательно, имеют значение в репаративных явлениях при хроническом воспалении.

Раздражают окончания чувствительных нервов и вызывают болевые ощущения.

3) Эйкозаноиды. Главным эффектом эйкозаноидов является их влияние на лейкоциты; как мощные хематтрактанты они играют важную роль в механизмах самоподдержания лейкоцитарной инфильтрации.

Преобладающими эйкозаноидами в очаге воспаления оказываются простагландины (PGE2), лейкотриены (LTB4) и 5-гидропероксиэйкозатетраеновая кислота (5-HPETE).

В очаге воспаления основными продуцентами эйкозаноидов являются моноциты и макрофаги.

ВИДЫ ЭЙКОЗАНОИДОВ:

А) Простагландины сами не повышают сосудистую проницаемость, но, будучи сильными вазодилататорами, усиливают гиперемию и, следовательно, экссудацию. Воспалительная боль, при этом PGE2, не обладая прямой болевой активностью, повышает чувствительность рецепторов афферентных болевых нервных окончаний к брадикинину и гистамину. PGE2 является сильным жароповышающим агентом и участвует в развитии лихорадки.

Простагландины играют ключевую роль в модуляции воспалительного процесса, регулируя экссудацию, эмиграцию и дегрануляцию лейкоцитов, а также фагоцитоз.

Б) Лейкотриены способствуют сокращению гладкой мускулатуры ЖКТ, оказывают сосудосуживающее действие, приводят к спазму гладкой мускулатуры бронхов, развитию отека, привлечению эозинофилов, повышению секреции слизи и нарушению ее транспорта.

СЕРДЦЕ-орган-мишень. Выделяясь в избытке, они ингибируют (на 60%) сократимость сердечной мышцы, уменьшая коронарный кровоток и усиливая воспалительную реакцию.

В) Тромбоксаны вызывают адгезию и агрегацию тромбоцитов, способствуют развитию тромбоза при ишемической болезни сердца, оказывают вазоспастическое действие.

4) Биогенные амины-гистамин и серотонин-основные медиаторы первоначальных микроциркуляторных нарушений.

А) Источник серотонина-тромбоциты. В высоких концентрациях (при воспалении) серотонин является вазодилататором, расширяет сосуды, повышает проницаемость. Медиатор боли. Стимулирует моноциты в очаге воспаления.

Б) Гистамин действует двояко в отношении сосудов и клеток. Через Н1-рецепторы он расширяет артериолы и угнетает эмиграцию и дегрануляцию лейкоцитов, а через H2- рецепторы суживает венулы, повышая таким образом внутрикапиллярное давление, и стимулирует эмиграцию и дегрануляцию лейкоцитов.

Обладая способностью к регуляции пролиферации, дифференцировки и функциональной активности фибробластов, гистамин участвует в процессах репарации.

Гистамин через H1-рецепторы может запускать или усиливать синтез простагландинов, а через Н2-рецепторы - угнетать.

5) Неферментные катионные белки содержатся в гранулах нейтрофилов. Высокая микробицидность. Катионные белки адсорбируются на отрицательно заряженной мембране бактериальной клетки путем электростатического взаимодействия, нарушая проницаемость и структуру ее оболочки.

6) Цитокины при воспалении продуцируются главным образом стимулированными моноцитами и макрофагами, а также нейтрофилами, лимфоцитами, эндотелиальными и др. клетками.

Цитокины повышают сосудистую проницаемость, адгезию и эмиграцию лейкоцитов.

Стимулируют нейтрофилы и моноциты к умерщвлению, поглощению и перевариванию внедрившихся микроорганизмов, а также усиливают фагоцитоз.

Стимулируя раневое очищение, пролиферацию и дифференцировку клеток, цитокины усиливают репаративные процессы.

7) Лимфокины-полипептиды, продуцируемые стимулированными лимфоцитами. Лимфокины координируют взаимодействие нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, регулируя воспалительную реакцию в целом.

8) Активные метаболиты кислорода, прежде всего свободные радикалы - супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал, гидроперекисный радикал, вследствие наличия на их внешней орбите одного или нескольких непарных электронов обладают повышенной реактивностью с другими молекулами и, следовательно, значительным деструктивным потенциалом.

Радикалы кислорода повышают бактерицидную способность фагоцитов.

Вызывают перекисное окисление липидов, повреждение белков, углеводов, нуклеиновых кислот, что повышает проницаемость сосудов (вследствие повреждения эндотелиальных клеток) и способствует стимуляции фагоцитов.