рецепторы.
При высоком напряжении сдвига, наблюдаемого при травме мелких артерий и артериол, прилипание тромбоцитов обусловлено наличием в плазме, кровяных пластинках, а также эндотелии особого белка - фактора фон Виллебранда (vWF), имеющего 3 активных центра. Два из них связываются с рецепторами тромбоцитов, а один с субэндотелием или коллагеновыми волокнами. Таким образом, тромбоцит с помощью vWF оказывается «подвешенным» к травмированной поверхности сосуда.
Из адгезирующих тромбоцитов, как и из поврежденного эндотелия, высвобождается АДФ, являющаяся индуктором агрегации. Под влиянием АДФ тромбоциты прилипают к присоединившимся к эндотелию кровяным пластинкам, а также склеиваются между собой, образуя агрегаты, являющиеся основой тромбоцитарной пробки. Усилению агрегации способствуют фактор активации тромбоцитов (ФАТ), а также тромбин. Под воздействием слабых агонистов, в том числе АДФ, наступает экспрессия рецепторов к фибриногену на мембране тромбоцитов, благодаря чему в присутствии ионов Са фибриноген связывает между собой 2 близлежащие кровяные пластинки. Однако на этом этапе агрегация носит обратимый характер, так как вслед за агрегацией может наступить частичный или полный распад агрегатов - дезагрегация. Такая агрегация называется первичной, или обратимой.
3. ретракция (сокращение и уплотнение) тромбоцитарной пробки.
Механизм вторичной агрегации более сложен. Для завершения гемостаза требуется присоединение ряда дополнительных механизмов активации с включением обратных связей (обратная афферентация в пределах тромбоцита). Слабые агонисты (АДФ) приводят к поступлению сигнала внутрь кровяных пластинок, в результате чего в них увеличивается содержание цитоплазматического Са и наступает активация фосфолипазы А. Последняя приводит к освобождению из мембраны тромбоцита арахидоновой кислоты, которая превращается в активные соединения простагландины PgG , PgH, и TxA. TxA, вызывает выделение ионов Са из плотной тубулярной системы в цитоплазму. В итоге происходит сокращение актомиозина тромбоцитов. При этом кровяные пластинки подтягиваются друг к другу, тромбоцитарная пробка уплотняется, т.е. наступает ее ретракция.
Из тромбоцитов, подвергшихся адгезии и агрегации, секретируются гранулы и содержащиеся в них биологически активные продукты АДФ, ФАТ, адреналин, норадреналин, фактор Р, ТхА, фибриноген, vWF и другие. Все это значительно укрепляет тромбоцитарный тромб. Кроме того, из кровяных пластинок выделяется митогенный фактор, необходимый для репарации поврежденных стенок сосудов. Одновременно с высвобождением тромбоцитарных факторов образуется тромбин, усиливающий агрегацию и приводящий к появлению сети фибрина (рис. 5.1).
В норме остановка кровотечения из мелких сосудов или время кровотечения, характеризующее состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, занимает от 2 до 4 мин.
Эндотелиальными клетками под влиянием фермента простациклинсинтетазы образуется Pgl , В физиологических условиях действие Pgl , ингибирующего агрегацию, преобладает над ТхА агрегирующим агентом тромбоцитов. Поэтому в циркуляции у здорового человека агрегация тромбоцитов носит ограниченный характер. При повреждении эндотелия в месте травмы образование Pgl , нарушается, в результате чего начинает преобладать действие ТхА и создаются
благоприятные условия для агрегации тромбоцитов и образования тромбоцитарной пробки. 1
6. Вопрос
Свертывание крови осуществляется при взаимодействии поврежденных тканей, в первую очередь, эндотелия сосудов, клеточных элементов и плазмы крови. Соответственно, можно выделить три группы факторов свертывания крови:
форменных элементов
тканевые
плазменные.
При отсутствии повреждений сосудистой системы факторы свертывания находятся, как правило, в неактивном состоянии. Согласно международной номенклатуре, тромбоцитарные факторы свертывания крови нумеруются арабскими цифрами, а плазменные - римскими. К номеру активированной формы фактора добавляют букву «а». Некоторые факторы имеют собственные названия, данные по фамилиям больных, у которых впервые был обнаружен их дефицит.3
Клеточные факторы свертывания крови
В эритроцитах обнаружены соединения, аналогичные тромбоцитарным факторам. Важнейшим из них является частичный тромбопластин (напоминает фактор Р ), который входит в состав мембраны. Кроме того, эритроциты содержат большое количество АДФ, фибриназу и другие факторы. При травме сосуда около 1 % эритроцитов вытекающей крови разрушается, что способствует образованию тромбоцитарной пробки и фибринового сгустка.
Лейкоциты содержат факторы свертывания, называемые лейкоцитарными. Так, моноциты и макрофаги при стимуляции антигеном синтезируют тканевый фактор. Эти же клетки являются продуцентами факторов свертывания II, VII, IX и X. Приведенные факторы являются одной из причин возникновения диссеминированного (распространенное) внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) при онкологических, многих воспалительных и инфекционных заболеваниях.1
В тромбоцитах обнаружен ряд веществ, участвующих в процессе свертывания крови и заживления ран
(факторы роста тромбоцитов). В настоящее время известно 12 тромбоцитарных факторов свертывания, остановимся на некоторых из них.
Тромбоцитарный тромбопластин (фактор 3), фосфолипид, компонент мембраны тромбоцитов, освобождающийся при их разрушении. Один из наиболее важных факторов,
участвует в инициации образования кровяной протромбиназы.
Антигепариновый фактор (фактор 4). Связывает гепарин.
Фибриноген тромбоцитов (фактор 5) участвует в агрегации тромбоцитов. Под влиянием тромбина из фибриногена образуется фибрин, нити которого входят в состав тромбоцитарного тромба.
Тромбостенин (фактор 8) - комплекс сократительных белков, обеспечивающих ретракцию тромба.
Сосудосуживающий фактор (фактор 9), серотонин.
Фактор агрегации тромбоцитов (фактор 12), АДФ. Способствует агрегации тромбоцитов.
Из тромбоцитов освобождается тромбоксан А , стимулятор агрегации тромбоцитов, оказывающий и вазоконстрикторный эффект. 2
Тканевые факторы свертывания крови
Ткани содержат:
Важная роль в процессе свертывания крови отводится тканевым факторам, к которым относится тромбопластин (фактор III, TF). При разрушении тканей или стимуляции эндотелия эндотоксином и провоспалительными цитокинами большое количество тромбопластина поступает в кровоток и вызывает развитие ДВС-синдрома. 1
Эндотелиальный фактор Виллебранда необходим для адгезии тромбоцитов.
Антигепариновый фактор,
Соединения, подобные некоторым плазменным факторам (V, VII, X);
Вещества, стимулирующие агрегацию тромбоцитов,
Активаторы фибринолиза;
и другие.2
7. Вопрос
Плазменные факторы свертывания крови
В свертывании крови принимает участие комплекс белков, находящихся в плазме (плазменные факторы гемокоагуляции), большинство из которых является проферментами и обозначается римскими цифрами (фактор I, II и т.д.). Активация плазменных факторов осуществляется за счет протеолиза и сопровождается отщеплением пептидных ингибиторов. Для обозначения этого процесса к номеру фактора присоединяют букву «а» (фак тор IIа, Va и т.д.).
Плазменные факторы разделяются на две группы:
витамин-К-зависимые, которые образуются преимущественно в печени
витамин-К-независимые, для синтеза которых витамин К не требуется (табл. 5.7).
8. Вопрос
Коагуляционный гемостаз
Вторичный, коагуляционный гемостаз – это путь прекращения кровопотери, активируемый тромбоцитарным гемостазом и обеспечивающим продолжительную остановку кровопотери.5
Характеристика фаз коагуляционного гемостаза
Процесс свертывания крови представляет собой проферментно-ферментный каскад, в котором проферменты, переходя в активное состояние, способны активировать другие факторы свертывания крови. Подобная активация может носить последовательный и ретроградный характер.
Процесс свертывания крови включает 3 фазы:
1. первая - комплекс последовательных реакций, приводящих к образованию протромбиназы;
2. во вторую фазу происходит переход протромбина в тромбин (фактора II в фактор IIа);
Вторая фаза свертывания крови (переход фактора II в фактор IIа) осуществляется под влиянием протромбиназы (комплекса Ха+Va) и сводится к протеолитическому расщеплению протромбина, благодаря чему появляется фермент тромбин, обладающий свертывающей активностью.
3. в третью - из фибриногена образуется фибриновый сгусток.
Третья стадия свертывания крови - переход фибриногена в фибринвключает 3 этапа:
1.На первом под влиянием фактора IIа от фибриногена отщепляются 2 фибринпептида А и 2 фибринпептида В, в результате чего образуются фибрин-мономеры (фактор Im).
2.На втором этапе благодаря процессу полимеризации формируются вначале димеры и олигомеры фибрина, трансформирующиеся в дальнейшем в волокна фибрина -
протофибриллы легкорастворимого фибрина, или фибрина s (soluble), быстро лизирующегося под влиянием протеаз (плазмин, трипсин).
3.В процесс образования фибрина вмешивается фактор XIII (фибриназа, фибринстабилизирующий фактор), который после активации тромбином в
присутствии Ca2+ прошивает фибринполимеры дополнительными перекрестными связями, благодаря чему появляется труднорастворимый фибрин, или фибрин i (insoluble).
Врезультате этой реакции сгусток становится резистентным к фибринолитическим
(протеолитические) агентам и плохо поддается разрушению. Образовавшийся фибриновый сгусток благодаря тромбоцитам, входящим в его структуру, сокращается и уплотняется
(ретракция) и прочно закупоривает поврежденный сосуд.
Внешний и внутренний механизмы коагуляционного гемостаза
Первая фаза - образование протромбиназы может осуществляться по внешнему и внутреннему механизму.
Внешний механизм предполагает обязательное присутствие тромбопластина (TF, или F- III),
Внутренний механизм же связан с участием активированных тромбоцитов.
Вместе с тем внутренний и внешний пути образования протромбиназы имеют много общего, так как:
активируются одними и теми же факторами (фактор ХIIа, калликреин, ВМК и др.)
приводят в конечном итоге к появлению одного и того же активного фермента фактора Ха,
выполняющего в комплексе с фактором Va функции протромбиназы.
Title 
Важная роль в процессе свертывания крови отводится глицерофосфолипидам: фосфатидилсерину и фосфатидилэтаноламину. Одной из особенностей бислоя мембраны является его асимметрия. В наружном листке мембраны, контактирующей с кровью, преобладают фосфатидилхолин и сфингомиелин. Эти фосфолипиды содержат фосфохолин, обеспечивающий атромбогенность мембран. Молекула таких фосфолипидов электронейтральна.
Фосфатидилсерин и фосфатидилэтаноламин расположены преимущественно во внутреннем слое мембраны. На головке указанных фосфолипидов преобладает отрицательный заряд. Инициация
свертывания крови может наступить лишь тогда, когда эти фосфолипиды появятся на наружной поверхности мембраны. Следовательно, для инициации свертывания крови
необходимо нарушить исходную асимметрию фосфолипидов, что может произойти за счет обмена фосфолипидов между слоями.
Для процесса свертывания крови важна асимметрия в содержании ионов Са2+, концентрация которых в плазме и интерстициальной жидкости в 10 тыс. раз больше, чем в цитоплазме клетки и тромбоците. При травме сосуда в цитоплазму из внеклеточной жидкости переходит большое количество ионов Са2+. Поступление Са2+ в тромбоцит или клетки (травмированный
эндотелий и др.) разрыхляет мембрану и выключает механизмы поддержания асимметрии фосфолипидного бислоя. При этом отрицательно заряженные молекулы фосфатидилсерина и фосфатидилэтаноламина переходят на поверхность мембраны.
Зависимый от энергии процесс концентрации аминофосфолипидов во внутреннем листке мембраны связан с функционированием специфичных трансмембранных белков-
переносчиков транслоказ, осуществляющих однонаправленное передвижение фосфатидилсерина и фосфатидилэтаноламина во внутренний листок мембраны. При активации клеток и повышении уровня цитоплазматического Са2+ происходит ингибиция транслоказ. При этом наступает перемещение всех мембранных фосфолипидов, приводящее к выравниванию их концентрации в обоих листках мембраны.
Как только на поверхности клеточной мембраны увеличивается концентрация отрицательно заряженных фосфолипидов и они соприкасаются с кровью, содержащей высокую концентрацию ионов Са2+, образуются *кластеры - активные зоны, к которым прикрепляются факторы свертывания*. Эта реакция осуществляется следующим образом: ионы Са2+ с одной стороны
присоединяются к головкам фосфатидилсерина, а с другой соединяются с остатками у- карбоксиглутаминовой кислоты, входящей в состав факторов свертывания крови (V, VIII, IX
др.). За счет таких кальциевых мостиков в результате конформации открываются активные центры.
Формирование протромбиназы по внешнему пути
1.начинается с активации фактора VII при его взаимодействии с тромбопластином, а также с факторами ХIIа, IХа, Ха и калликреином.
2.В свою очередь фактор VIIa активирует не только фактор Х, переводя его в фактор Ха, но и фактор IX, участвующий в образовании протромбиназы по внутреннему механизму.
Образование протромбиназы по внешнему пути происходит быстро и ведет к появлению фактора Ха
инебольших порций тромбина (IIа), который способствует необратимой агрегации тромбоцитов,
активации факторов VIII и V и значительно ускоряет образование протромбиназы по внешнему
ивнутреннему механизму.
Инициатором внутреннего пути образования протромбиназы является фактор XII, который
1.активируется травмированной поверхностью стенки сосуда, кожей, коллагеном, адреналином,
2.после чего переводит фактор XI в XIa. (в этой реакции принимает участие калликреин
(активируется фактором ХIIа) и ВМК (активируется калликреином))
3.Фактор Xla оказывает непосредственное влияние на фактор IX, переводя его в фактор IХа.
4.Специфическая деятельность последнего направлена на протеолиз фактора Х (перевод его в фактор Ха) и протекает на поверхности фосфолипидов тромбоцита при обязательном участии фактора VIII (или Villa).
Комплекс факторов IXa, Villa на фосфолипидной поверхности тромбоцитов называется теназным.
Благодаря прекалликреину и ВМК (как и фактору ХII) объединяются внешний и внутренний пути свертывания крови.
9. Вопрос
Помимо комплекса факторов, необходимых для свертывания, крови содержатся вещества, препятствующие свертыванию крови, - естественные антикоагулянты, которые делят на две группы:
Первичные, постоянно присутствующие в крови, образуют первичную противосвертывающую систему, обеспечивающую поддержание жидкого состояния крови. Важнейшие первичные антикоагулянты:
антитромбины, ингибирующие протеазы системы свертывания, в частности антитромбинIII, важнейший ингибитор тромбина;
гепарин, продуцируемый базофилами и тучными клетками. Гепарин тормозит тромбоцитарный гемостаз и практически все фазы коагуляционного гемостаза, подавляя активность большинства плазменных факторов, резко усиливает ингибирующее действие антитромбина-III;
антитромбопластины тормозят образование и действие протромбиназы.
Вторичные антикоагулянты образуются в процессе свертывания и фибринолиза, составляя
вторичную противосвертывающую систему, ограничивающую свертывание местом повреждения сосуда и препятствующую распространению тромбообразования. Важнейшие компоненты вторичной системы:
образовавшийся в результате гемостаза фибрин (антитромбин-I) адсорбирует и инактивирует до 90% тромбина;
пептиды, отщепляемые от фибриногена тромбином при образовании фибрина обладают антигоагуляционным действием;
продукты деградации фибрина и фибриногена образующиеся при фибринолизе являются сильными антикоагулянтами, ингибируя тромбин и тормозя образование фибрина, а также препятствуя агрегации тромбоцитов.
3
Противосвертывающая система крови
Мы выяснили, что свертывание крови может запускаться и протекать только при появлении в крови продуктов повреждения тромбоцитов и тканей. Это предупреждает образование тромбов в неповрежденных сосудах. Однако это не может препятствовать безудержному свертыванию крови в условиях такого повреждения; если свертывающую систему ничем не сдерживать, то вся кровь мгновенно свернется: факторов свертывания, содержащихся в 1 мл крови, достаточно для перехода всего фибриногена плазмы в фибрин за 10-15 с! Чтобы этого не произошло, как уже говорилось, в
организме существуют противосвертывающая система, препятствующая образованию фибрина, и фибринолитическая система, разрушающая образовавшийся фибрин.
Рассмотрим сначала факторы противосвертывающей системы. Их, видимо, достаточно много, но важнейшие из них - это:
антитромбин III и гепарин;
Антитромбин III и гепарин
Антитромбин III - это пептид, постоянно циркулирующий в крови. В присутствии гепарина антитромбин III инактивирует факторы IX, Х и II (протромбин), блокируя тем самым ключевые реакции свертывания крови.
Гепарин представляет собой полисахарид (гликозаминогликан), в норме в плазме присутствующий лишь в небольших количествах. Он содержится в тучных клетках и базофилах. Выделение гепарина приводит к быстрому глубокому угнетению свертывания крови.
Гепарин - самый мощный из применяемых в клинике антикоагулянтов (препаратов,
препятствующих свертыванию крови).
ингибитор внешнего пути;
Ингибитор внешнего пути
При повреждении тканей из них выделяется не только тканевой фактор, но и другой липопротеид - ингибитор внешнего пути. Тканевой фактор быстро активирует фактор VII; ингибитор внешнего пути, напротив, его инактивирует. Таким образом, сначала образуется активный фактор VIIa, запускает процесс свертывания, а затем этот фактор инактивируется. Именно этим и объясняется лишь пусковая роль внешнего пути.
протеины С и S.
Протеины C и S