9. Фармакологическую характеристику синтетических противомикроб-ных средств разного химического строения: нитроксолина, хинга-мина, хиноксидина, диоксидина.

8-ОКСИХИНОЛИНЫ - группа синтетических химиотерапевтических средств, являющихся производными 8-оксихинолина: К ним относятся: хинозол, клиохинол, йодохинол, хлорхиналдол, нитроксолин, интетрикс и некоторые другие антимикробные средства.

Механизм действия. Точно не установлен. Полагают, что оксихинолины подавляют активность ферментов микробных клеток, необходимых, в том числе, для синтеза ДНК, а также способны повреждать цитоплазматические мембраны микроорганизмов. Эффект, в зависимости от концентрации и чувствительности микробов, может быть бактериостатическим или бактерицидным.

Спектр антимикробной активности:

• грамотрицательных бактерий кишечной группы (эшерихий, сальмонелл, шигелл, протея)

• грамположительных кокков (стафилококков, стрептококков)

• грибов рода Candida

• простейших (амеб).

Фармакокинетика. 8-оксихинолины, за исключением хиназола, плохо растворимы в воде и используются в основном внутрь. Из ЖКТ практически не всасываются (кроме нитроксолина) и действуют главным образом в просвете кишечника. Нитроксолин хорошо и быстро всасывается, но плохо проникает в ткани и биологические жидкости и, не подвергаясь метаболизму, в неизмененном виде выводится почками, окрашивая при этом мочу в шафраново-желтый цвет.

Побочные реакции

• диспепсические расстройства (тошнота, рвота, потеря аппетита)

• аллергические реакции (сыпь, крапивница)

• для йодсодержащих средств – явления йодизма (насморк, кашель, боли в суставах, кожная сыпь)

• для интетрикса и других бромсодержащих производных – явления бромизма (слюно- и слезотечение, снижение секреции соляной кислоты в желудке, ослабление памяти и внимания, дерматиты)

• нейротоксичность (головная боль, головокружение, парестезии, полинейропатия. Возможно развитие подострой миелопатической нейропатии [subacute myelo-optico neuropathy syndrome/SMON синдром], которая первоначально проявляется болями в животе и диареей, а затем развиваются тяжелые периферические полиневриты, сопровождающиеся парестезией, параплегией и атрофией зрительного нерва, что может привести к полной утрате зрения. В связи с этим в настоящее время оксихинолины стали применяться реже, а во многих странах применение большинства из них ограничено или запрещено).

Показания к применению

1.Производные 8-оксихинолина, не всасывающиеся из ЖКТ, назначают при лечении кишечных инфекций (бактериальной и амебной дизентерии, сальмонеллезе, пищевых токсикоинфекциях, колитах).

2. Нитроксолин применяют при инфекциях мочевыводящих путей.

3.Хинозол используется только местно для промывания ран и спринцеваний.

Противопоказания

• аллергические реакции на производные 8-оксихинолина

• заболевания периферической нервной системы

• дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (из-за риска возникновения гемолитической анемии). 10. Фармакологическую характеристику кислоты налидиксовой, кислоты оксолиниевой, кислоты пипемединовой, ципрофлоксацина, норфлок-сацина, офлоксацина, ломефлоксацина.

фторхинолоны - Это группа синтетических антимикробных средств, являющихся производными 4-хинолона, с общей формулой, приведенной ниже:

Классификация

• Хинолоны I поколения (нефторированные хинолоны)

• Налидиксовая кислота

• Оксолиниевая кислота

• Пипемидиевая кислота

• Хинолоны II поколения (фторхинолоны)

• Ломефлоксацин

• Норфлоксацин

• Офлоксацин

• Пефлоксацин

• Ципрофлоксацин

• Хинолоны III поколения (фторхинолоны респираторные)

• Левофлоксацин

• Спарфлоксацин

• Хинолоны IV поколения (фторхинолоны респираторные с антианаэробной активностью)

• Моксифлоксацин

• Гемифлоксацин

• Гатифлоксацин

МД Хинолоны оказывают бактерицидное действие, ингибируя два жизненно важные ферменты микробной клетки – ДНК-гиразу и топоизомеразу IV и таким образом нарушая и функции ДНК. При этом важно отметить, что у грамотрицательных бактерий наибольшее сродство хинолоны проявляют к ДНК-гиразе. У грамположительнных бактерий для большинства хинолонов первичной мишенью действия является топоизомераза IV, но для спарфлоксацина и гатифлоксацина ‒ ДНК-гираза, а моксифлоксацин и гемифлоксацин вероятнее всего обладают приблизительно одинаковым сродством к обоим ферментам. Отмеченные особенности, по-видимому, и определяют имеющиеся различия в спектре противомикробного действия хинолонов разных поколений. Спектр антимикробной активности Нефторированные хинолоны действуют преимущественно на грамотрицательные бактерии кишечной группы (эшерихии, протеи, клебсиеллы, шигеллы, сальмонеллы), а также гемофильную палочку и нейссерий (гонококков, менингококков). Фторхинолоны имеют значительно более широкий спектр противомикробного действия. Они активны в отношении большинства штаммов грамотрицательных и ряда грамположительных аэробных бактерий, в том числе эшерихий, шигелл, сальмонелл, клебсиелл, протея, серраций, цитробактерий, моракселл, вибрионов, гемофильной палочки, нейссерий, псевдомонад, легионелл, бруцелл, листерий, стафилококков. К фторхинолонам умеренно чувствительны стрептококки, в том числе пневмококки, внутриклеточные возбудители (хламидии, микоплазмы), микобактерии, малочувствительны энтерококки, анаэробы, коринебактерии, кампилобактеры, уреаплазмы, H.pylori.

Природной устойчивостью к фторированным хинолонам обладают бледная трепонема, грибы, вирусы, простейшие.Резистентность к хинолонам связана с мутациями в генах, кодирующих структуру ДНК-гиразы и топоизомеразы IV что приводит к изменению сродства этих веществ к ферментам.

Фармакокинетика Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание, но не оказывает существенного влияния на их биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются быстро. Однако обеспечить и поддерживать терапевтические концентрации нефторированных хинолонов в крови и периферических тканях, в отличие от фторированных, не удается из-за высокой скорости их элиминации. Фторхинолоны создают высокие концентрации в органах и тканях, а также проникают внутрь клеток. Все хинолоны проходят через плаценту, проникают в молоко. Метаболизируются в печени. Метаболиты и оставшиеся неизменеными вещества выводятся из организма почками и создают высокие концентрации в моче. Частично выводятся с желчью. Коррекция доз хинолонов необходима в основном при почечной недостаточности, при нарушениях обезвреживающей функции печени изменение режима дозирования необходима лишь для некоторых (пефлоксацин).

Побочные реакции

• Общие для всех хинолонов:

• Нарушения со стороны ЖКТ (изжога, боли в эпигастральной области, нарушения аппетита, тошнота, рвота)

• Поражение ЦНС (ототоксичность, сонливость, бессонница, нголвная боль, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги)

• Аллергические реакции (сыпь, зуд, отек, фотосенсибилизация) - Характерные для нефторированных хинолонов:

• Гематологические реакции (тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия)

• Гепатотоксичность (холестатическая желтуха, гепатит)

• - Относится главным образом к фторхинолонам:

• Нарушение функций опорно-двигательного аппарата (артропатии, артралгии, миалгии, тендовагиниты, разрывы сухожилий)

• Нарушения со стороны почек (кристаллурия, транзиторный нефрит) • Кардиотоксичность (удлинение интервала QT ЭКГ)

• Кандидоз полости рта или вагины.

Показания к применению -

1. Хинолоны I поколения:

• Хронические инфекции мочевыводящих путей

• Кишечные инфекции /бактериальные энтериты, энтероколиты/ (налидиксовая кислота) -

2. Фторхинолоны:

• Тяжелые инфекции ЛОР-органов (отиты, синуситы)

• Инфекции нижних дыхательных путей (обострения хронического бронхита, нозокомиальная пневмония, легионеллез)

• Кишечные инфекции, включая брюшной тиф, иерсиниоз, холеру

• Инфекции мочевыводящих путей

• Простатиты

• Интраабдоминальные инфекции

• Инфекции органов малого таза

• Инфекции кожи, мягких тканей, суставов

• Гонорея

• Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой

• Туберкулез (офлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин – в качестве противотуберкулезных средств II ряда)

Следует заметить однако, что при лечении инфекций дыхательных путей, мягких тканей, кожи фторхинолоны уступают по активности βлактамным антибиотикам. Фторхинолоны, по-видимому, не следует назначать при инфекциях, чувствительных к другим химиотерапевтическим средствам, так как при развитии к ним устойчивости она может распространяться и на многие другие антимикробные средства.

Противопоказания к назначению хинолонов Д

1. для всех хинолонов: • Аллергические реакции на хинолоны • Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (из-за риска развития гемолитической анемии) • Беременность (из-за возможности артропатии) Для нефторированных хинолонов дополнительно: • Тяжелые нарушения функций печени и почек (риск кумуляции) • Поражение ЦНС (из-за высокой вероятности развития судорог, а также нежелательное повышение внутричерепного давления)

2. Для фторхинолонов: • Кормление грудью и детский возраст (артропатии и нарушение формирования костно-суставного аппарата)