Антигипертензивные средства

1.Классификация антигипертензивных средств по точкам приложения действия.

1)средства, уменьшающие влияние симпатической иннервации на сердечнососудистую систему (нейротропные средства):

1. Препараты центрального действия, понижающие тонус сосудодвигательного центра: клонидин (Клофелин, Гемитон), гуанфацин (Эстулик), медил-дофа (Допегит), моксонидин (Цинт, Физиотенз),рилменидин (Альбарел).

2. Ганглиоблокаторы: азаметония бромид (Пентамин), гексаметония бензосульфонат (Бензогексоний)

3. Симпатолитики: резерпин (Рауседил), гуанетидин (Октадин).

4. Средства, блокирующие адренорецепторы: 1) а-Адреноблокаторы (Фентоламин (Регитин)); Селективные α1-адреноблокаторы - празозин (Минипресс), доксазо-зин, теразозин 2) β-Адреноблокаторы (неселективные β -Адреноблокаторы (неизбирательно блокируют β1- и β2-адренорецепторы) - пропранолол (Анаприлин), надо-лол (Коргард) и кардиоселективные (преимущественно блокируют β1-адренорецепторы) — атенолол (Тенормин), бетаксолол (Локрен), небиволол (Небилет), бисопролол (Конкор))3) а- и β-Адреноблокаторы (Лабеталол (Трандат) и карведилол (Дилатренд))

2)средства, снижающие активность ренин-ангиотензиновой системы:

1. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ): каптоприл (Капотен), периндоприл (Престариум), эналаприл (Ренитек, Энап, Эд-нит), рамиприл (Тритаце), фозиноприл (Моноприл)

2. Ингибиторы вазопептидаз: Омапатрилат

3. Блокаторы ангиотензиновых AT -рецепторов: лозартан (Козаар), и р б е -с а р т а н (Апровель), валсартан

3)миотропные гипотензивные средства:

1. Блокаторы кальциевых каналов: производные дигидропиридина: нифедипин, нитрендипин, исрадипин, амлодипин, фелодипин, лацидипин и др.

2. Активаторы калиевых каналов: миноксидил (Лонитен), диазоксид (Гиперстат).

3. Миотропные препараты с другими механизмами действия: натрия нмтропруссид (Ниприд), гидралазин (Апрессин), бендазол (Дибазол), магния сульфат.

4)диуретики: фуросемид (Лазикс), при длительном лечении гипертонической болезни — гидрохлоротиазид (Дихлотиазид, Гипотиазид), хлорталидон (Оксодолин) и др; антагонист альдостерона спиронолактон (Альдактон).

2.Фармакологическую характеристику специфических антигипертензивных средств.

3. Принципы использования антигипертензивных средств, исходя из патофизиологических вариантов течения артериальных гипертоний, целесообразность сочетанного применения препаратов с различными точками приложения действия.

Основные: - Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) - Блокаторы рецепторов к ангиотензину ll (БРА) - Антагонисты кальция (АК) - β-адреноблокаторы (БАБ) - Диуретики (Д)

Дополнительные (в составе комбинированной терапии): - Прямые ингибиторы ренина - ά-адреноблокаторы - Агонисты имидазолиновых рецепторов

Требования к рациональным комбинациям гипотензивных средств:

• разный, но взаимодополняющий механизм действия компонентов

• уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости

• пролонгирование гипотензивного действия

Комбинированная гипотензивная терапия рациональные комбинации (эффективные):

1. диуретик + иапф (бра)

2. диуретик + бкк

3. диуретик + баб

4. иапф (бра) + бкк

5. баб + бкк (дигидропиридин)

менее рациональные комбинации (возможные):

1. бкк (дигидропиридин) + бкк (недигидропиридин)

2. баб + иапф/бра

нерациональные комбинации

1. комбинация одного класса агп

2. баб + бкк (недигидропиридин)

3. иапф + калийсберегающий диуретик

4. баб + препарат центрального действия

5. сочетание двух разных блокаторов раас

6. (иапф, бра, пир)

рациональные комбинации трех антигипертензивных препаратов:

1. иапф (бра) + дигидропиридиновый ак + β-аб;

2. иапф (бра) + ак + диуретик;

3. иапф (бра) + диуретик + β-аб;

4. дигидропиридиновый ак + диуретик + β-аб

4.Основные препараты, применяемые для купирования гипертонического криза.

Препараты	Дозы и способ введения	Начало действия	Побочные эффекты
Каптоприл	12,5-25 мг внутрь или сублингвально	Через 30 мин.	Гипотензия ортостатическая.
Клонидин	0,075-0,15 мг внутрь или 0,01% р-р 0,5-2 мл в/м или в/в	Через 10-60 мин.	Сухость во рту, сонливость. Противопоказан больным с АВ блокадой, брадикардией.
Пропранолол	20 - 80 мг внутрь	Через 30-60 мин.	Брадикардия, бронхоконстрикция.
Дибазол	1 % - 4-5 мл в/в 0,5% - 8-10 мл в/в	Через 10-30 мин.	Более эффективен в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.
Нифедипин	5-10 мг внутрь или сублингвально	Через 10-30 мин.	Головная боль, тахикардия, покраснения, возможно развитие стенокардии.
Дроперидол	0,25% р-р 1 мл в/м или в/в	Через 10-20 мин.	Экстрапирамидные нарушения.

Экстренное купирование гипертонического криза производится при состояниях, обозначенных Giflford как криз I, т.е. в ситуациях, угрожающих жизни больного.

Наиболее часто — это:

• судорожная форма гипертонического криза (острая крайне тяжелая гипертоническая энцефалопатия);

• гипертонический криз при феохромоцитоме;

• гипертонический криз при инфаркте миокарда, геморрагическом инсульте, отеке легких, расслаивающей аневризме аорты.

Программа экстренного купирования гипертонического криза предполагает снижение АД в течение 1 ч. на 25-30% по сравнению с исходным. Это позволяет уменьшить опасность развития необратимых изменений со стороны головного мозга и внутренних органов и смерти больного. Больные должны госпитализироваться в отделение интенсивной терапии и реанимации.

Для экстренного купирования гипертонического криза применяется, как правило, внутривенное введение активных гипотензивных препаратов с переходом в дальнейшем на прием внутрь эффективных лекарственных средств.

Вспомогательные средства для экстренного купирования гипертонического криза

Дибазол — производное имидазола, обладает сосудорасширяющим, спазмолитическим, гипотензивным свойствами, улучшает регионарный кровоток в головном мозге, сердце, почках. Гипотензивное действие дибазола выражено умеренно. Дибазол применяется внутривенно в дозе 3-4 мл 1% раствора (6-8 мл 0.5% раствора), при этом гипотензивное действие проявляется через 10-15 мин и продолжается около 1-2 ч. Можно применять дибазол внутримышечно в той же дозе, но гипотензивный эффект наступает позже (через 30-40 мин) и менее выражен, чем при внутривенном введении. Побочные эффекты дибазола редки: может быть парадоксальное кратковременное повышение АД при внутривенном введении, у пожилых больных возможно снижение сердечного выброса. Противопоказано назначение дибазола парентерально при тяжелой сердечной недостаточности.

Магния сульфат — снижает возбудимость ЦНС, обладает противосудорожным, спазмолитическим, дегидратационным действием. Кроме того, магния сульфат эффективен при нарушениях сердечного ритма, особенно связанных с гипокалиемией, передозировкой антиаритмических средств и сердечных гликозидов, сердечной недостаточностью. Показано применение магния сульфата при гипертоническом кризе, протекающем с судорожным синдромом и желудочковой тахикардией. Магния сульфат вводится внутривенно медленно (в течение 5-7 мин) в количестве 10 мл 25% раствора в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида или внутримышечно. При внутривенном введении магния сульфата возможна остановка дыхания.

Диазепам (седуксен, реланиум) — транквилизатор, снимает возбуждение, чувство страха, тревоги, усиливает действие гипотензивных средств. Вводится внутривенно медленно в количестве 2 мл 0.5% раствора.

Антигипотензивные средства

1. Классификация антигипотензивных средств.

• повышающие сердечный выброс и тонус периферических сосудов адреномиметики: эпинефрина гидрохлорид (Адреналина гидрохлорид)

• повышающие преимущественно тонус периферических сосудов а)адреномиметики: норэпинефрина гидротартрат (Норадреналина гидротартрат), фенилэфрин (Мезатон); б) ангиотензинамид (Гипертензин).

2.Фармакологическая характеристика лекарственных средств, применяемых при остром падении артериального давления и при гипотензивных состояниях.

Противоподагрические средства

1. Основные этапы образования мочевой кислоты в организме и транспорта в нефроне.

Подагра проявляется повышением содержания в крови мочевой кислоты, отложением ее микрокристаллов в суставах и других тканях, а также образованием камней из мочевой кислоты (уратов) в мочевыводящих путях. Мочевая кислота является конечным продуктом обмена пуриновых оснований. Из организма выводится почками. 1.В почечных клубочках происходит фильтрация мочевой кислоты (примерно 95% от содержания в плазме крови), в проксимальных почечных канальцах - практически полная реабсорбция. 2. Секреция мочевой кислоты в проксимальных канальцах и ее последующей повторной активной реабсорбции (~ 80%).

Источником мочевой кислоты являются пуриновые основания (аденин и гуанин) — составные части нуклеиновых кислот (как эндогенных, так и в значительно меньшей части поступающих с пищей), а также пуриновые нуклеотиды, из которых образованы АТФ и подобные соединения. Метаболизм пуриновых оснований регулируется несколькими ферментами. К настоящему времени доказано наличие лишь двух ферментативных дефектов, которые сопровождаются резким усилением синтеза мочевой кислоты и развитием подагры уже в детском или подростковом возрасте: дефицит гипоксан тингуанин фосфорибонил трансферазы (частичный или полный) и повышенная активность 5-фосфорибонил-1-синтетазы. Эти ферменты контролируются генами, связанными с Х-хромосомой, поэтому заболевают только лица мужского пола.Частичный дефицит данного фермента характеризуется развитием подагры на второй или третьей декаде жизни. Повышенное внутриклеточное разрушение АТФ (с образованием в большом количестве одного из пуриновых оснований — аденина), наблюдаемое при некоторых врожденных (гликогенозы, врожденная непереносимость фруктозы) и приобретенных заболеваниях и состояниях (гипоксемия, значительная физическая нагрузка, злоупотребление алкоголем), также может приводить к гиперурикемии.

2. Характер течения и основные проявления подагры.

Подагра - заболевание, обусловленное нарушением обмена пуринов и повышением содержания мочевой кислоты в плазме крови. Мочевая кислота являете1 я конечным метаболитом, образующимся в организме из пуриновых оснований (промежуточными метаболитами являются гипоксантин и ксантин). Вследствие плохой растворимости мочевая кислота при повышении концентрации в крови может образовывать в тканях, в частности, в области суставов, кристаллы солей — ураты. Эти кристаллы поглощаются нейтрофилами, что приводит в выделению последними провоспалительных веществ и развитию воспалительной реакции, сопровождающейся болью.

Первые приступы обычно протекают с вовлечением только одного сустава и продолжаются несколько дней. Позднее приступы могут одновременно или последовательно затрагивать некоторые суставы и затягиваться до 3 недель, при отсутствии лечения. Последующие приступы развиваются после все более коротких бессимптомных интервалов. В итоге каждый год могут возникать множественные приступы. Если не начата непрерывная уратснижающая терапия, у пациентов от тофусной подагры вследствие продолжающегося отложения уратов может развиться хронический деформирующий артрит.

Острый подагрический артрит обычно начинается с внезапной острой боли (часто ночью). Характерно поражение плюснефалангового сустава большого пальца стопы (что и носит название "подагра"), но нередко воспаляются также суставы плюсны, голеностопный, коленный, лучезапястный и локтевой суставы. Плечевые, тазобедренные, крестцово-подвздошные, грудино-ключичные суставы поражаются редко. Боль усиливается обычно в течение нескольких часов, часто становясь нестерпимой. Признаки, характерные для острого артрита: припухлость, локальная гипертермия, выраженная болезненность позволяют предположить инфекционный процесс. Кожа над пораженным суставом натянута, горячая на ощупь, блестящая, красная или пурпурная. Иногда отмечаются повышение температуры тела, озноб, тахикардия, общая слабость и лейкоцитоз.

3.Классификацию противоподагрических средств.

1) Средства, подавляющие синтез уратов, ингибиторы ксантиноксидазы: аллопуринол.

2) Средства, повышаюшие выведение солей мочевой кислоты с мочой (урикозурические средства): сульфинпиразон.

3) Средства, применяемые при остром приступе подагры:

а) препараты НПВС: индометацин.

б) препараты СПВС: преднизолон.

в) митозные яды: колхицин. (Инет)

Харкевич:

По механизму уменьшения содержания мочевой кислоты в плазме:

1) повышение выведения мочевой кислоты из организма; Препараты, способствующие выведению мочевой кислоты, называют урикозурическими средствами. К ним относятся антуран, этамид, пробенецид, бензбромарон. Их применяют для профилактики приступов подагры.

2) угнетение образования мочевой кислоты. К средствам, угнетающим образование мочевой кислоты в организме, относится аллопуринол (милурит). Он является структурным аналогом гипоксантина.

4. Механизм действия антурана, этамида, пробенецида, уродана, алло-пуринола. Классификация противоподагрических средств

Для профилактики приступов хронической подагры			Для купирования острого приступа подагры
↑ Выведение мочевой кислоты из организма (урикозурические ЛС)	↓ Образование мочевой кислоты в организме
Сульфинпиразон (антуран) Пробенецид Этамид Уродан	Аллопуринол	Колхицин Бутадион, Индометацин и др. НПВС Преднизолон и др. ГКС
Нормализуют обмен мочевой кислоты в межприступный период, после стихания острой атаки			Ослабляют воспаление и боль в суставах

Применяют три группы лекарственных средств:

• колхицин (оказывает противовоспалительное действие только при подагре, высокотоксичен);

• аллопуринол (ингибирует конечный этап синтеза мочевой кислоты);

• урикозурические средства (стимулируют экскрецию мочевой кислоты).антуран, этамид, пробенецид, бензбромарон .Их применяют для профилактики приступов подагры.

АЛЛОПУРИНОЛ (МИЛУРИТ) применяют для лечения первичной гиперурикемии при подагре и вторичной гиперурикемии, возникающей при заболеваниях системы крови и противоопухолевой терапии. Как структурный аналог гипоксантина, аллопуринол нарушает конечный этап биосинтеза мочевой кислоты.

• Аллопуринол и его активный метаболит аллоксантин (оксипуринол) ингибируют ксантиноксидазу. Этот фермент катализирует окисление метаболита пуринов — гипоксантина в ксантин и затем ксантина в мочевую кислоту.

• В малой дозе аллопуринол является субстратом и конкурентным ингибитором, в большой дозе блокирует фермент неконкурентно. Неконкурентный ингибитор аллоксантин образуется под влиянием ксантиноксидазы.

• При лечении аллопуринолом снижаются концентрация мочевой кислоты в крови и ее почечная экскреция, выводятся более растворимые в воде гипоксантин и ксантин.

• Рассасываются кристаллы натрия урата в тканях суставов, не образуются уратные камни в почках. В начале терапии возможно обострение подагрического артрита из-за мобилизации тканевых ресурсов мочевой кислоты.

• У пациентов с очень высокой гиперурикемией возникает опасность образования почечных камней на основе ксантина. Для профилактики этого осложнения полезно обильное щелочное питье.

АНТУРАН (СУЛЬФИНПИРАЗОН) — производное пиразолона, химический аналог бутадиона, у которого бутил заменен на боковую цепь, содержащую сульфоксид, кислота с рК_а=2,8. В больших дозах тормозит реабсорбцию мочевой кислоты, в малых дозах — подавляет ее секрецию. Уменьшает секрецию органических анионов.

• В печени ингибирует метаболизм ксенобиотиков (сахаропонижающие производные сульфонилмочевины, антикоагулянт непрямого действия варфарин). Является слабым антиагрегантом (ингибирует циклоксигеназу, снижает освобождение АДФ и серотонина из гранул тромбоцитов).

• Механизм действия этих препаратов основан на их конкуренции с мочевой кислотой в отношении транспортной системы, реабсорбирующей эти соединения из дистальных отделов нефрона. В результате бо́льшее количество мочевой кислоты выводится с мочой.

• При этом концентрация мочевой кислоты в почечном фильтрате увеличивается, что создает риск образования кристаллов. В связи с этим при приеме урикозурических средств необходимо употреблять большое количество жидкости или принимать средства, снижающие кислотность мочи (калия цитрат)

ПРОБЕНЕЦИД — производное бензойной кислоты (рК_а=3,4), первоначально предложен как средство для пролонгирования действия бензилпенициллина. В проксимальных извитых канальцах почек тормозит секрецию антибиотиков группы пенициллина, глюкуронидов напроксена, кетопрофена и индометацина, вдвое увеличивая их концентрацию в крови. Урикозурический эффект обусловлен торможением реабсорбции мочевой кислоты. К пробенециду развивается привыкание.

Пробенецид ухудшает транспорт метаболита серотонина — 5-оксииндолуксусной кислоты и других биогенных кислот из субарахноидального пространства в кровь, задерживает в головном мозге бензилпенициллин; нарушает секрецию в желчь рифампицина и диагностических средств (индоцианин, бромсульфалеин).

ЭТАМИД - Препарат тормозит реабсорбцию мочевой кислоты в почечных канальцах, способствует выведению ее с мочой и уменьшению содержания в крови. Применяют при подагре и других состояниях, сопровождающихся накоплением в организме мочевой кислоты (полиартриты с нарушением пуринового обмена, почечнокаменная болезнь с образованием уратов). При острых приступах подагры препарат неэффективен, анальгезирующего действия он не оказывает

УРОДАН (Urodanum) - Действие препарата основано на сдвиге pH мочи в щелочную сторону. Наличие в препарате пиперазина фосфата и лития бензоата способствует образованию относительно легко растворимой соли мочевой кислоты и выделению ее с мочой. Применяют при подагре, почечнокаменной болезни, спондилоартритах, хронических полиартритах.

Характеристика препаратов

Препарат	Механизм действия и применение	Побочные эффекты
Сульфинпиразон (антуран)	По структуре похож на бутадион. ↓ Реабсорбцию мочевой к-ты в проксимальных канальцах (в ↑ дозах) → ↑ выведение ее с мочой. В ↓ дозах ↓ секрецию мочевой к-ты и задерживает ее в организме. ↓ Секрецию бензилпенициллина. ↓ Агрегацию ТЦ. Действует около 10ч. Связывается с белками крови.	Раздражение слизистой об-ки ЖКТ (принимать во время еды), аллергические р-ии, образование камней-уратов в почках, угнетение кроветворения – редко. Салицилаты ослабляют д-е. ↑ Действие СА, пенициллина, антикоагулянтов и синтетических сахароснижающих ЛС. Активность и токсичность сульфинпиразона выше др. ЛС.
Пробенецид	Производное бензойной кислоты. Действие аналогично антурану. Т1/2=8-10ч.	↓ Выведение пенициллинов и др. ЛС, выделяющихся канальцевой секрецией.
Этамид	↓ Реабсорбцию мочевой к-ты в почечных канальцах → ↑ ее выведение с мочой и ↓ ее содержание в крови. Эффективен при нарушениях обмена пуринов – полиартрит, почечнокаменная б-нь с образованием уратов.	Не эффективен при острых приступах подагры. Вызывает диспепсию и дизурию. Задерживает выведение пенициллина и рд. ЛС.
Уродан	Соли пиперазина и Li. Образует с мочевой кислотой легко растворимые соединения, которые легко выводятся из организма. Сдвигает рН мочи в щелочную сторону.	Раздражающее действие на слизистую оболочку ЖКТ.
Аллопуринол (милурит)	Превращается в орг-ме в аллоксантин → ↓ ксантиноксидазу (КО) → ↓ образование молочной к-ты → с мочой вместо мочевой кислоты выделяются легко растворимые гипоксантин и ксантин → ↓ уровень молочной кислоты в крови (через 7-10дн.), рассасывание ее отложений в тканях (через неск-ко мес.). По 200-600мг/сут.	Диспепсия, аллергия, обострение подагры в первые недели лечения, апластическая анемия, подавление лейкопоэза – редко.
Колхицин	↓ Митоз гранулоцитов и др. подвижных клеток, ↓ миграцию гранулоцитов в очаг воспаления, ↓ образование гликопротеина, молочной кислоты и ферментов, возникающее в процессе фагоцитоза гранулоцитами кристаллов мочевой кислоты и способствующее развитию воспалительного процесса, ↓ отложение микрокристаллов в тканях. Противовоспалительное действие. В остром периоде: По 1мг каждые 2ч до купирования боли или появления поноса и рвоты (до 5-7мг в теч. 36-48ч). В межприступном п-де: По 0,6мг/д (1-4таб.).	Гипотермия, гипертензия, угнетение ДЦ и нервно-мышечной передачи, тошнота, рвота, понос, боли в животе, алопеция, апластическая анемия (↓ костномозгового кроветворения), миопатия, агранулоцитоз, лейкопения, затем лейкоцитоз.
НПВС (индометацин, пироксикам, ибупрофен, напроксен, сулиндак)	Салицилаты противопоказаны, т.к. ↓ секрецию мочевой кислоты в почечные канальцы и выведение уратов (т.е. антагонисты антурана и пробенецида).	↓ Почечный кровоток, гиперкалиемия.
ГКС (преднизолон)	Преднизолон 10-50мг. АКТК 80ЕД в/м однократно.	Гипергликемия.
Обильное питье Ощелачивание мочи	≥ 3л/сут. ↓ Осаждение уратов в почках. Бикарбонат Na+ или тринатрия цитрат по 5г 3р/д.