5. Механизм кардиотонического действия гликозидов.

Механизм кардиотонического действия связывают с влиянием сердечных гликозидов на обменные процессы в миокарде. Они взаимодействуют с сульфгидрильными группами транспортной магний-зависимой Na⁺, К⁺-АТФазы мембраны кардиомиоцитов, снижая активность фермента. Изменяется ионный баланс в миокарде:

↓внутриклеточное содержание ионов калия

↑концентрация ионов натрия в миофибриллах.

Это вёдет к: 1) ↑содержания в миокарде свободных ионов кальция за счет освобождения их из саркоплазматического ретикулума 2) ↑ обмена ионов натрия с внеклеточными ионами кальция. Увеличение содержания свободных ионов кальция в миофибриллах способствует образованию сократительного белка (актомиозина), необходимого для сердечного сокращения. Сердечные гликозиды нормализуют метаболические процессы и энергетический обмен в сердечной мышце, повышают сопряженность окислительного фосфорилирования. Как результат - значимо усиливается систола.

Усиление систолы приводит к увеличению ударного объема, из полости сердца в аорту выбрасывается больше крови, повышается артериальное давление, раздражаются прессо- и барорецепторы, рефлекторно возбуждается центр блуждающего нерва и замедляется ритм сердечной деятельности. Важным свойством сердечных гликозидов является их способность к удлинению диастолы - она становится более продолжительной, что создает условия для отдыха и питания миокарда, восстановления энергозатрат.

Сердечные гликозиды способны тормозить проведение импульсов по проводящей системе сердца, вследствие чего удлиняется интервал между сокращениями предсердий и желудочков. Устраняя рефлекторную тахикардию, возникающую вследствие недостаточного кровообращения (рефлекс Вейнбриджа), сердечные гликозиды также способствуют удлинению диастолы. В больших дозах гликозиды повышают автоматизм сердца, могут вызвать образование гетеротопных очагов возбуждения и аритмии. Сердечные гликозиды нормализуют гемодинамические показатели, характеризующие сердечную недостаточность, при этом устраняются застойные явления: исчезает тахикардия, одышка, уменьшается цианоз, снимаются отеки, увеличивается диурез.

6. Действие сердечных гликозидов на биоэнергетику миокарда в терапевтическую стадию.

Положительный инотропный эффект (от греч. inos — волокно, мускул; tropos — направление) - увеличение силы сердечных сокращений (усиление и укорочение систолы). Этот эффект связан с прямым действием сердечных гликозидов на кардиомиоциты.

«Мишенью» для сердечных гликозидов является магний-зависимая Na+, К+ - АТФаза. В терапевтических дозах сердечные гликозиды обратимо, примерно на 35 %, блокируют фосфорилированную форму Na⁺, К⁺-АТФ-азы, взаимодействуя лактоновым кольцом с сульфгидрильными группами фермента на внешней поверхности сарколеммы. Неполярные липофильные сердечные гликозиды уменьшают активность Na⁺, К⁺-АТФ-азы, нарушая связи фермента с фосфолипидами сарколеммы, модифицируя его конформацию и подвижность в мембране.

Блокада Na⁺, К⁺-АТФ-азы сердечными гликозидами компенсаторно увеличивает натрий/кальциевый обмен. Удаление трех ионов натрия во внеклеточную среду сопровождается входом в кардиомиоциты одного иона кальция, в свою очередь освобождающего его дополнительное количество из саркоплазматического ретикулума. Таким образом, создается дополнительный фонд свободных ионов кальция в период реполяризации. Кальций-зависимая АТФ-аза, которая возвращает кальций в СПР, резистентна к действию сердечных гликозидов в терапевтических дозах.

Сердечные гликозиды увеличивают поступление ионов кальция в клетки миокарда также в результате других механизмов. Они устанавливают координационную связь с фосфолипидами сарколеммы, саркоплазматического ретикулума и митохондрий, что нарушает депонирование ионов кальция; образуют хелатные комплексы с внеклеточными ионами кальция, облегчая их транспорт внутрь клеток.

Сердечные гликозиды устраняют дефицит ионов калия в кардиомиоцитах, вызванный при сердечной недостаточности избыточной секрецией минералокортикоида альдостерона. Сердечные гликозиды ликвидируют гиперальдостеронизм:

• уменьшают секрецию ренина — стимулятора ангиотензин-альдостероновой системы;

• улучшают кровоснабжение печени с ростом инактивации альдостерона;

• по принципу отрицательной обратной связи снижают синтез альдостерона в надпочечниках (имеют структурное сходство с гормоном).

Только при интоксикации сердечными гликозидами возникает дефицит ионов калия в миокарде (гипокалигистия), нарушается возврат этих ионов в клетки из-за выраженной блокады Na⁺, К⁺-АТФ-азы.

Влияние на энергетический обмен миокарда. Сердечные гликозиды не повышают кислородный запрос миокарда на единицу выполняемой работы. Коэффициент полезного действия сердца при терапии возрастает. Это благоприятное действие обусловлено уменьшением тахикардии и растяжения стенки ЛЖ остаточным объемом крови. Сердечные гликозиды также улучшают утилизацию молочной кислоты, глюкозы, жирных кислот, повышают сопряженность окисления и фосфорилирования, синтез макроэргов и гликогена.

Положительное тонотропное действие. Сердечные гликозиды препятствуют миогенной дилатации желудочков при сердечной недостаточности. При их применении утрачивается значение тоногенной дилатации в обеспечении адекватного сердечного выброса, улучшаются биоэнергетика и синтез гликогена в миокарде.

Отрицательное хронотропное (диастолическое) действие. Сердечные гликозиды в терапевтических дозах нормализуют частоту сердечных сокращений, устраняют тахикардию.

Отрицательный дромотропный эффект (от греч. dromos — дорога). Сердечные гликозиды оказывают как прямое, так и связанное с повышением тонуса вагуса угнетающее влияние на проводящую систему сердца. Сердечные гликозиды угнетают проводимость атриовентрикулярного узла, уменьшают скорость проведения возбуждения от синусового узла («водителя ритма») к миокарду. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызвать полный атриовентрикулярный блок.

В больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм кардиомиоцитов (повышается автоматизм в волокнах Пуркинье), что может привести к образованию эктопических (дополнительных) очагов возбуждения и появлению дополнительных внеочередных сокращений (экстрасистол).

В небольших дозах сердечные гликозиды снижают порог возбудимости миокарда в ответ на стимулы (увеличивают возбудимость миокарда - положительный батмотропный эффект, от греч. eathmos — порог). В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость.