АНИТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

1. Основные электрофизиологические свойства сердечной мышцы, фазы трансмембранного потенциала сократительной миокардиальной клетки и клеток водителя ритма, электрофизиологический механизм их формирования.

Сердце обладает рядом функций, определяющих особенности его работы: автоматизм, возбудимость, проводимость, сократимость.

1. Функция автоматизма заключается в способности сердца вырабаты­вать электрические импульсы при отсутствии внешних раздражений. Функцией автоматизма обладают клетки синоатриального узла (СА-узла) и проводящей системы сердца: атриовентрикулярного со­единения (АВ-соединения), пучка Гиса, волокон Пуркинье. Они получили название клеток водителей ритма – пейсмекеров (от англ. pacemaker – водитель). Сократительный миокард лишен функции автоматизма.

• СА-узел – центр автоматизма первого порядка – вырабатывает электрические импульсы с частотой около 60-80 в минуту.

• АВ-узел (зона перехода АВ – узла в пучок Гиса, nodus Gis) – центр автоматизма второго порядка – вырабатывает электрические импульсы с частотой около 40-60 в минуту.

• Нижняя часть пучка Гиса – центр автоматизма третьего порядка – вырабатывает электрические импульсы с частотой около 25-40 в минуту.

• Волокна Пуркинье – потенциальный или латентный водитель ритма – вырабатывает электрические импульсы с частотой около 15 -25 в минуту.

Все волокна проводящей системы сердца (кроме средней части АВ-узла, nodus nodus) – потенциально обладают функцией автоматизма.

В норме единственным водителем ритма является СА – узел, который подавляет автоматическую активность остальных (эктопических) водителей ритма сердца. При поражении СА-узла функцию водителя ритма могут взять на себя нижележащие отделы проводящей системы сердца – центры автоматизма II и III порядка. На функцию СА-узла и других водителей ритма большое влияние оказывает симпатическая и парасимпатическая нервная системы: активация симпатической системы ведет к увеличению автоматизма клеток СА-узла и проводящей системы, а парасимпатической системы – к уменьшению их автоматизма.

2. Проводимость – это способность к проведению возбуждения, возникшего в каком-либо участке сердца, к другим отделам сердечной мышцы. Функцией проводимости обладают как волокна специализирован­ной проводящей системы сердца, так и сократительный миокард, од­нако в последнем случае скорость проведения электрического им­пульса значительно меньше.

В норме волна возбуждения, генерированного в клетках СА-узла, распространяется по короткому проводящему пути на правое предсердие, по трем межузловым трактам – Бахмана, Венкебаха и Тореля – к АВ-узлу и по межпредсердному пучку Бахмана – на левое предсер­дие. Возбуждение распространяется по этим проводя­щим трактам в 2-3 раза быстрее, чем по миокарду предсердий. Направление движения волны возбуждения – сверху вниз, справа налево к верхней части АВ-узла. Вначале возбуждает­ся правое предсердие, затем – левое, а в конце возбуждает­ся только левое предсердие. Скорость распространения воз­буждения составляет 30-80 см/с^-1. Время охвата волной возбуждения обоих предсердий не превышает 0,1

3. Сократимость – это способность сердечной мышцы сокращаться в ответ на возбуждение. В результате последовательного сокращения различных отделов сердца и осуществляется основная – насосная – функция сердца. Этой функцией обладает сократительный миокард, она практически не отражена на ЭКГ.

4. Возбудимость – это способность сердца возбуждаться под влияни­ем импульсов. Функцией возбудимости обладают клетки как прово­дящей системы сердца, так и сократительного миокарда. Возбужде­ние сердечной мышцы сопровождается возникновением трансмембранного потенциала действия (ТМПД) и в конечном счете — электричес­кого тока.

1.Фаза 4. Потенциал покоя кардиомиоцита остается постоянным и примерно равен -90 мВ. Натриевые и кальциевые каналы закрыты. Работают Na⁺/K⁺-АТФаза и Na⁺/Ca²⁺-АТФаза.

2. Фаза 0. Стимул, повышающий потенциал покоя → открытие отдельных натриевых каналов → достижение порогового потенциала (около -70 мВ) → открытие быстрых Na⁺-каналов → лавинообразный ток натрия в клетку → деполяризация клетки вплоть до овершута.

3. Фаза 1. Быстрая ранняя реполяризация клетки за счет выхода ионов K⁺ через временно активированные калиевые каналы и входа ионов Cl^-.

4. Фаза 2 (плато). Продолжающийся ток ионов K+ из клетки через калиевые каналы вместе с током ионов Ca²⁺ в клетку через медленные потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа (начинают открываться в фазу 0).

5. Фаза 3. Быстрая конечная реполяризация за счет выхода наружу ионов K⁺ при относительно низкой проницаемости мембраны для других ионов.

Для волокон Пуркинье в отличие от типичных кардиомиоцитов характерен более быстрый подъем фазы 0.

Потенциал действия типичных пейсмейкеров сердца (са и ав узлов).

Пейсмейкеры обладают автоматизмом, т.е. способностью к медленной диастолической деполяризации во время фазы 4.

Особенности пейсмейкерных клеток:

1. Максимальный потенциал покоя в пейсмейкерных клетках около -60 мВ, поэтому быстрые натриевые каналы в клетках-пейсмейкерах инактивированы.

2. Фаза 4 ПД имеет косовосходящий вид и обусловлена пейсмейкерным током (в основном током ионов Na⁺ через медленные натриевые каналы)

3. Фаза 0 ПД пейсмейкеров гораздо менее быстрая, достигает более низкой амплитуды, чем у типичных кардиомиоцитов. Определяется током ионов Са²⁺ через медленные кальциевые каналы L-типа.

Основные механизмы развития тахиаритмий и пути их устранения:

1. Повышение возбудимости естественных пейсмейкеров сердца и эктопических очагов	а) снижение наклона фазы 4 и/или б) увеличения порогового потенциала
2. Повторный вход волны возбуждения	увеличение рефрактерности ткани на пути возбуждения
3. Триггерная активность (т.е. возникновение постдеполяризаций – колебаний трансмембранного потенциала кардиомиоцитов в фазу реполяризации или сразу после нее)	подавление ранних и поздних деполяризаций

Общая продолжительность потенциала действия составляет около 1 с. При этом половина времени приходится на фазу 4. В фазы 0, 1 и 2 волокно Пуркинье пребывает в состоянии возбуждения и абсолютной рефрактерности (невозбудимости). В фазу 3 абсолютная рефрактерность сменяется относительной (способностью генерировать внеочередной импульс в ответ на пришедшее извне раздражение). Этот период времени обозначают как эффективный рефрактерный период (ЭРП). Обычно ЭРП занимает ⅔ окончательной реполяризации, поэтому, чем она продолжительнее, тем длительнее ЭРП и, соответственно меньше риск возникновения потенциала действия в ответ на внеочередную стимуляцию. Электрофизиологические механизмы генерации потенциала действия в узлах проводящей системы существенно отличаются от таковых в волокнах Пуркинье. Синусовый и атриовентрикулярный узлы генерируют кальциевые потенциалы действия. Потенциал покоя пейсмейкерных клеток первого составляет –55 мВ. При этом большинство натриевых каналов находятся в инактивированном состоянии, а фаза 4 и фаза 0 обусловлены током ионов Са2+. Однако их проникновение в клетки инициируется входящим током ионов Na+ через специфические If-каналы. Это дает основание считать, что If-каналы имеют основополагающее значение для нормального автоматизма синусового узла. Основные способы терапии при экстрасистолиях и тахиаритмиях:

• угнетение автоматизма; - при экстрасистолиях (внеочередных сокращениях желудочков), возникающих в результате несвоевременной и эктопической генерации импульса. Повышенное содержание калия в тканях, гипоксия и другие факторы приводят к увеличению уровня автоматизма волокон Пуркинье и сократительных кардиомиоцитов. Формируется эктопический очаг, генерирующий внеочередные импульсы, которые могут распространяться на миокард желудочков и вызывать экстрасистолию. Применение ЛС, пролонгирующих фазу 4, приводит к уменьшению автоматизма и подавлению активности таких очагов.

  

  Нарушения автоматизма и проводимости приводят к сердечным аритмиям. Среди их причин выделяют:

  • гипоксические явления (в результате ухудшения коронарного кровотока);

  • нарушения метаболических процессов в сердце;

  • изменения нейроэндокринной регуляции вследствие различных заболеваний (тиреотоксикоз, пороки сердца, тромбоэмболия легочной артерии и др.).

  Кроме того, некоторые группы ЛВ способны повышать автоматизм и изменять проводимость, способствуя тем самым развитию аритмий (оказывая проаритмическое или аритмогенное действие). К таким препаратам относят адренергические, кардиотонические и даже антиаритмические средства.

  Аритмии классифицируют по:

  • локализации: наджелудочковые (суправентрикулярные); желудочковые (вентрикулярные);

  • влиянию на частоту сердечных сокращений: брадисистолические (снижающие ЧСС); тахисистолические (повышающие ЧСС);

  • механизму развития: блокады (развиваются в результате снижения проводимости); экстрасистолии (развиваются в результате повышения автоматизма); аритмии повторного входа («reentry-аритмии» развиваются в результате нарушения проводимости

• угнетение проводимости; - целесообразно при аритмиях повторного входа (reentry-аритмиях). Они возникают в результате неполных блокад в системе Гис–Пуркинье. Лс вызывают блок в пораженном волокне становится полным (двусторонне направленным), и волокно теряет способность проводить не только ортодромные, но и ретроградные импульсы. В результате повторный вход внеочередных потенциалов действия прекращается

• пролонгирование ЭРП. - при экстрасистолиях и тахиаритмиях любой локализации. Применение средств, увеличивающих фазу 3, снижает риск генерации желудочками внеочередного импульса в ответ на несвоевременную стимуляцию.

В соответствии с вышеописанным электрофизиологическим механизмом возникновения потенциала действия волокна Пуркинье можно заключить, что:

• пролонгирование фазы 0 достигают путем блокады натриевых каналов;

• пролонгирование фазы 3 достигают путем блокады калиевых каналов;

• пролонгирование фазы 4 достигают путем блокады как натриевых, так и калиевых каналов.

• снижение уровня автоматизма, проводимости и увеличение ЭРП возникает при блокаде β1-адренорецепторов.

Необходимо также особо подчеркнуть, что угнетение сократимости не приводит к противоаритмическому эффекту и считается побочным действием антиаритмических средств.

2. Современную классификацию антиаритмических средств. Выделить препараты I, II, III, IV классов и подклассы.

Противоаритмические средства классифицируют по применению и механизмам действия.

● Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии:

—I класс — блокаторы натриевых каналов;

—II класс — β-адреноблокаторы;

—III класс — блокаторы калиевых каналов;

—IV класс — блокаторы кальциевых каналов;

—аденозин;

—сердечные гликозиды;

—препараты калия и магния.

● Средства, применяемые при брадиаритмиях и блокадах:

—м-холиноблокаторы;

—β-адреномиметики

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

КРОВООБРАЩЕНИЯ.

Исходя из клинического применения препаратов, можно выделить следующие группы.

I. Средства, применяемые при нарушениях деятельности сердца:

а) при сердечной недостаточности;

б) при нарушениях ритма сердечных сокращений;

в) при недостаточности кровоснабжения миокарда.

II. Средства, применяемые при патологических состояниях, сопровождающихся изменениями артериального давления:

а) при артериальной гипертензии;

б) при гипотензивных состояниях.

1. Принципы лечения (в историческом аспекте) хронической сердечной недостаточности. История введения сердечных гликозидов в практику.

Сердечная недостаточность – это синдром, развивающийся в результате нарушения способности сердца к наполнению и/или опорожнению, протекающий в условиях дисбаланса вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогормональных систем, сопровождающийся недостаточной перфузией органов и систем и проявляющийся жалобами: одышкой, слабостью, сердцебиением и повышенной утомляемостью и, при прогрессировании, задержкой жидкости в организме (отёчным синдромом). Обусловлена сердечная недостаточность органическими поражениями миокарда, клапанов или сосудов сердца и/или дисбалансом его регуляторных механизмов. Поэтому при лечении сердечной недостаточности действие лекарственных средств должно быть направлено не только на прямую стимуляцию сердца, но и на нормализацию его регуляторных механизмов (особенно при хронической сердечной недостаточности).

Сердечные гликозиды содержатся во многих растениях: наперстянка (пурпурная, шерстистая, ржавая, реснитчатая, крупноцветная), строфант, ландыш, горицвет, желтушник и др. В народной медицине используются давно. В России наперстянку начали выращивать с 1730 г. Лечебные свойства наперстянки впервые описал и внедрил ее а практику английский врач и ботаник Уитеринг в 1785 г. Большой вклад в изучение сердечных гликозидов внесли русские ученые. В 1865 г. Е. П. Пеликан изучил действие строфанта на сердце. Действие горицвета исследовав Н. А. Бубнов, а действие ландыша — Н. П. Богоявленский в лаборатории И. П. Павлова при клинике С. П. Боткина (1880-1881 гг). Н. Д. Стражеско в 1910 г. внедрил в клиническую практику строфантин. В СССР изучением сердечных гликозидов широко занимались А. И. Черкес и его школа фармакологов (И. С. Чекман и др.).

Более 200 лет сердечные гликозиды были основными препаратами для лечения больных с декомпенсацией сердца. Исследования последних 20-30 лет привели к пересмотру их значимости при лечении хронической сердечной недостаточности. Оказалось, что кардиотоники на какое-то время улучшают качество жизни больных, но продолжительность жизни не только не удлиняется, но при использовании многих «негликозидных» препаратов может даже укорачиваться (частично в результате их аритмогенного действия). Хотя в настоящее время кардиотоники и продолжают применять, но они являются лишь одним из компонентов в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности.

Основной принцип фармакотерапии этой патологии заключается в создании наиболее оптимальных условий для работы сердца за счет прямого кардиостимулирующего действия, путем снижения излишней нагрузки на сократительный миокард и создания максимально щадящего режима его работы. Этого можно достигнуть, улучшая кровоснабжение и метаболизм миокарда, снижая пред- и постнагрузку на сердце, нормализуя ритм сердечных сокращений, снижая объем циркулирующей крови, нормализуя функцию свертывающей системы крови и т.д.

В настоящее время при хронической сердечной недостаточности используют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы вазопептидаз, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, вазодилататоры - донаторы NO, блокаторы β-адренорецепторов, антагонист альдостерона спиронолактон и прочие диуретики, кардиотоники (преимущественно сердечный гликозид дигоксин) и т.д. Перспективны также антагонисты вазопрессина, антагонисты эндотелина-1, натрийуретические пептиды и др. При острой сердечной недостаточности кратковременно используют гликозидные и «негликозидные» кардиотоники для парентерального введения. Они должны обладать минимальным латентным периодом и высокой эффективностью. Желательно, чтобы они не повышали потребность сердца в кислороде и не обладали аритмогенностью.

Препараты, стимулирующие деятельность сердца, нередко подразделяются на:

1. Сердечные гликозиды.

2. Препараты «негликозидной» структуры.

Среди существующих в настоящее время кардиотонических средств можно выделить:

• препараты, увеличивающие сократимость миокарда за счет увеличения концентрации Са2+ в цитоплазме кардиомиоцитов (сердечные гликозиды, β1-адреномиметики, ингибиторы фосфодиэстеразы III типа);

• препараты, увеличивающие сократимость миокарда за счет увеличения чувствительности тропонина к ингибирующему действию Са2+ — сенситайзеры кальция (левосимендан).