СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

Снотворные средства — ЛВ, которые вызывают у человека состояние, близкое к естественному сну. Применяют при бессоннице для облегчения засыпания и обеспечения нормальной продолжительности сна.

Выделяют две основные составляющие сна, различающиеся характером волновых колебаний электрической активности клеток мозга на электроэнцефалограмме: медленноволновый сон и быстроволновый сон. Медленноволновый сон (медленный, ортодоксальный, синхронизированный, non-REM-sleep) занимает до 75—80% общего времени сна и имеет четыре последовательно развивающиеся фазы — от дремоты (первая фаза) до фазы Дельта -сна (четвертая фаза), характеризующейся возникновением на электроэнцефалограмме медленных высокоамплитудных Дельта -волн.

Быстроволновый сон (быстрый, парадоксальный, десинхронизированный) повторяется каждые 80—90 мин, сопровождается сновидениями и быстрыми движениями глаз (rapid eye movement sleep, REM-sleep). Продолжительность быстроволнового сна составляет 20—25% от общего времени сна.

Соотношения фаз сна и их ритмическую смену регулируют: серотонин (основной фактор, индуцирующий сон); мелатонин (фактор, обеспечивающий синхронизацию фаз сна); ГАМК; энкефалины и эндорфины; пептид 6 -сна; ацетилхолин; дофамин; адреналин, гистамин.

1. Причины инсомний, их проявления.

Инсомния – патологическое состояние, при котором нарушается процесс наступления и поддержания сна. В зависимости от той или иной клинической формы инсомнии наблюдаются затруднения засыпания (пресомническая форма), нарушения в периоде сна (инстрасомническая) и после пробуждения (постсомническая форма); также отмечается снижение эффективности сна, ночные пробуждения. 

В основе инсомнии может лежать: физиологическая предрасположенность, психогенные расстройства, заболевания нервной системы и внутренних органов. Групп риска: лица, страдающие неврозами и неврозоподобными состояниями: психозами, депрессией, паническими расстройствами, пациенты с соматическими заболеваниями, вызывающими ночную боль, одышку, боль в сердце, нарушения дыхания (артериальной гипертензией, атеросклерозом, плевритом, пневмонией, хроническими болями и пр.). Расстройства сна могут сопутствовать органическим поражениям центральной нервной системы (инсульту, шизофрении, опухолям мозга, паркинсонизму, эпилепсии, гиперкинетическим синдромам); патологии периферической нервной системы.

Свое влияние на развитие нарушений сна также оказывают предрасполагающие факторы, а именно: жизнь в мегаполисе; частая смена часовых поясов; длительный прием психотропных препаратов; прием алкоголя; постоянный прием кофеинсодержащих напитков; сменная работа и другие профессиональные вредности (шум, вибрация, токсические соединения); нарушение гигиены сна.

2. Классификацию снотворных по химическому строению.

Основное действие снотворных средств направлено на облегчение процесса засыпания и/или на увеличение продолжительности сна. В небольших дозах снотворные средства оказывают седативный (успокаивающий) эффект. Снотворные средства действуют угнетающе на синаптическую передачу в ЦНС.

Снотворные с ненаркотическим типом действия относительно избиратедьно угнетают отдельные структуры и функции мозга. Снотворные наркотического типа действия оказывают общее угнетающее действие на ЦНС, т.е. действуют неизбирательно.

Исходя из различий в химической структуре и действии выделяют следующие основные группы снотворных средств.

1.Снотворные средства с ненаркотическим типом действия:

- агонисты бензодиазепиновых рецепторов;

• производные бензодиазепина — нитразепам, флунитразепам, триазолам, мидазолам (дормикум);

• препараты другой химической структуры (небензодиазепины) — зопиклон (имован), золпидем (ивадал, санвал), залеплон;

- блокаторы Н,-рецепторов — доксиламин (донормил);

- агонисты мелатониновых рецепторов — рамелтеон.

2. Снотворные средства с наркотическим типом действия:

- производные барбитуровой кислоты (барбитураты) — фенобарбитал (люминал);

- алифатические соединения — хлоралгидрат.

Эти средства оказывают неизбирательное угнетающее действие на ЦНС.

• В небольших дозах они вызывают седативный эффект.

• При увеличении дозы проявляют снотворное действие.

• В больших дозах могут вызвать наркоз, поэтому некоторые барбитураты короткого действия (тиопентал натрий) применяют для неингаляционного наркоза

3. Фармакологическую характеристику барбитуратов (фенобарбитала, этаминал-натрия);

Угнетающее действие барбитуратов обусловлено их взаимодействием со специфическими участками связывания (баобитуратными рецепторами), располагающимися на комплексе ГАМКа-рецептор— хлорный канал. При связывании барбитуратов с рецепторным комплексом повышается чувствительность ГАМКа-рецептора к хлорным каналам, больше ионов хлора поступает в клетку, развивается гиперполяризация нейрональной мембраны и усиливается тормозной эффект ГАМК. Выраженное ГАМК-миметическое действие наиболее характерно для средств для наркоза (например, тиопентал натрий). Кроме того, барбитураты проявляют антагонизм в отношении глутамата и, возможно, других возбуждающих медиаторов.

• Барбитураты в значительной степени изменяют структуру сна — уменьшают продолжительность быстрого (парадоксального) сна. Резкая отмена препаратов приводит к удлинению фазы быстрого сна, однако сновидения при этом носят характер ночных кошмаров (феномен «отдачи).

• обладают небольшой терапевтической широтой действия, поэтому при их применении высока опасность развития токсических эффектов (возможно угнетение дыхательного центра)

• характерно последействие, которое проявляется сонливостью в течение дня, вялостью, нарушением внимания, психических и двигательных реакций. Эти явления можно наблюдать даже после однократного приема препарата. При повторных применениях барбитураты кумулируют, а явления последействия усиливаются, длительное применение барбитуратов может привести к нарушению высшей нервной деятельности.

• Барбитураты (в особенности фенобарбитал,) индуцируют микросомальные ферменты печени и поэтому ускоряют метаболизм многих ЛВ. При этом повышается и скорость метаболизма самих барбитуратов, с чем связывают развитие толерантности при их длительном применении (может возникнуть через 2 нед после начала приема).

• Длительное применение барбитуратов может также привести к развитию лекарственной зависимости. течение 1—3 мес. Зависимость возникает как психическая, так и физическая.

Фенобарбитал (Phenobarbital, син. Luminal)

Белый кристаллический порошок слабогорького вкуса, без запаха. Очень мало растворим в холодной воде, трудно — в кипящей ( 1 : 40), легко растворим в спирте и растворах щелочей. оказывает выраженное снотворное действие, в настоящее время наибольшее значение этот препарат имеет как противоэпилептическое средство. В малых дозах фенобарбитал оказывает успокаивающее действие и в сочетании с другими препаратами (спазмолитики, сосудорасширяющие средства) находит применение при нейровегетативных расстройствах. (см. таблетки «Андипал», «Беллатаминал», «Теофедрин» и др.).

При приеме внутрь фенобарбитал полностью, но относительно медленно всасывается; пик концентрации в крови наблюдается через 1 — 2 ч посде приема;; период полувыведения у взрослых составляет 2—4 сут (до 7 сут у новорожденных).

(см. таблетки «Андипал», «Беллатаминал», «Теофедрин» , смесь Серейского, Глюферал).

Для лечения эпилепсии фенобарбитал часто назначают в сочетании с другими лекарственными средствами. Обычно эти сочетания подбирают индивидуально в зависимости от формы и течения эпилепсии и общего состояния больного. Существуют, однако, и готовые комбинированные препараты (глюферал, паглюферал и др.). В связи с противосудорожным действием фенобарбитал назначают также при хорее, спастических параличах, различных судорожных реакциях.

Побочные эффекты препарата: гипотония; аллергические реакции (кожная сыпь); как и все барбитураты, вызывает нарушение структуры сна; при применении фенобарбитала можно наблюдать выраженное последействие. - общее угнетение; - ощущение разбитости; - сонливость; - двигательные расстройства; фенобарбитал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм ЛВ (в том числе самого фенобарбитала). При повторных применениях фенобарбитала развиваются толерантность и лекарственная зависимость.

ФОРМЫ ВЫПУСКА: порошок; таблетки по 0,005 г для детей и по 0,05 и 0,1 г для взрослых. ХРАНЕНИЕ: СПИСОК Б

ЭТАМИНАЛ-НАТРИЙ (Aethaminalum-natrium; синоним: нембутал, Nembutal sodium, Pentobarbitalum Natricum и др.; ГФХ; список Б) — снотворное средство. 5-Этил-5-(2-амил)-барбитурат натрия; C₁₁H₁₇N₂NaO₃:

Белый мелкокристаллический порошок без запаха, горького вкуса; гигроскопичен. Растворим в воде, практически не растворим в эфире. Молекулярный вес (масса) 248,26. Водные растворы имеют щелочную реакцию, при хранении и кипячении разлагаются.

По фармакологическим свойствам близок к барбамилу. В зависимости от величины дозы проявляет седативное или снотворное действие. В высоких дозах вызывает наркоз.

Быстро и достаточно полно всасывается из желудочно-кишечного тракта. Около 50% от всасывающегося количества этаминал-натрия связывается с белками плазмы. Большая часть (до 80%) этаминал-натрия инактивируется в печени путем гидроксилирования. Время полувыведения составляет 15—48 часов.

Применяют как снотворное средство. Иногда этаминал-натрия используют для купирования судорог и психического возбуждения.

В качестве снотворного средства этаминал-натрия принимают за 30 минут до отхода ко сну по 0,1—0,2 г. Детям назначают по 0,01—0,1 г в зависимости от возраста. Иногда этаминал-натрия вводят ректально в суппозиториях или клизмах по 0,2—0,3 г. Для купирования судорог и при психическом возбуждении назначают внутривенно медленно в виде 5% свежего асептически приготовленного раствора по 5—10 мл. Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая —0,3 г, суточная — 0,6 г.

Для этаминал-натрия характерны те же побочные эффекты, что и для других снотворных средств из группы производных барбитуровой кислоты. Так, этаминал-натрия нарушает фазовую структуру сна, подавляя фазу «быстрого» сна. На следующий день после приема этаминал-натрия могут отмечаться явления последействия (вялость, нарушение психомоторных реакций). Однако при применении этаминал-натрия эти явления выражены в меньшей степени, чем при назначении барбитуратов с более длительным сроком выведения, напр, фенобарбитала .

При длительном применении этаминал-натрия возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости.

Форма выпуска: порошок и таблетки по 0,1 г. Хранение: в хорошо укупоренной таре.

3. 

   Фармакологические эффекты бензодиазепинов:

   • анксиолитический (устраняют чувство тревоги, страха);

   • седативный;

   • снотворный;

   • мнорелаксирующий (снижают тонус скелетных мышц);

   • притивосудорожный; (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга),

   • развитие лекарственной зависимости.

   омнестическое действие (вызывают антероградиую амнезию)

   Фармакологическую характеристику бензодиазепинов (нитразепама, феназепама, триазолама, мидазолама, препаратов других групп (мелаксен, золпидем, зопиклон) в сравнении с барбитуратами.

Механизм снотворного действия бензодиазепинов связывают с их взаимодействием со специальными бензодиазепиновыми рецепторами. Последние являются частью макромолекулярного комплекса, включающего рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам и барбитуратам, а также хлорные каналы. За счет аллостерического взаимодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМК_А-рецепторам и усиливают тормозное действие ГАМК. Происходит более частое открывание ионофоров хлора. При этом повышается поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического потенциала. Бензодиазепины вызывают сон продолжительностью в 6-8 ч. применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями.

По продолжительности действия различают бензодиазепины:

• длительного действия (флунитразепам);

• средней продолжительности действия (нитразепам);

• короткого действия (триазолам, мидазолам).

Однако, чем длительнее действие препарата, тем больше вероятность последейст­вия, которое проявляется в течение дня в виде седативного эффекта, замедления двигательных реакций, нарушений памяти. Именно поэтому бензодиазепины не следует назначать пациентам, профессиональная деятельность которых требует быстроты реакции и повышенного внимания. При повторных назначениях препараты кумулируют в прямой зависимости от длительности их действия. В случае развития физической зависимости синдром отмены протекает менее тягостно, чем при развитии зависимости от барбитуратов.

Одним из широко применяемых в нашей стране препаратов этой группы явля­ется нитразепам. Снотворное действие нитразепама после его введения внутрь наступает через 30 мин и продолжается до 8 часов. Последействие мало выраже­но. Нитразепам усиливает и пролонгирует действие средств для наркоза, спирта этилового, снотворных наркотического типа. Хорошо всасывается из кишечника. Биотрансформация нитразепама происхо­дит в печени. Препарат кумулирует. При повторном применении развивается при­выкание.

От барбитуратов нитразепам отличается в лучшую сторону по следующим признакам: а) в меньшей степени изменяет структуру сна; б) обладает большей широтой терапевтического действия и поэтому меньше опасность острого отравле­ния; в) менее выражена индукция микросомальных ферментов печени; г) меньше риск развития лекарственной зависимости (однако учитывать это необходимо).

По выраженности снотворного эффекта бензодиазепины уступают барбитуратам, однако обладают рядом преимуществ:

• в меньшей степени нарушают структуру сна;

• имеют большую широту терапевтического действия (т.е. меньше риск развития острого отравления);

• вызывают меньше побочных эффектов;

• вызывают менее выраженную индукцию микросомальных ферментов печени:

• к ним медленнее развиваются толерантность и лекарственная зависимость.

Нитразепам (Nitrazepam, син. Radedorm, Eunoctin, Mogadon)

Производное 1,4-бензодиазепина. Проникает в центральную нервную систему, где взаимодействует с бензодиазепиновыми рецепторами. В результате повышается сродство ГАМКА рецепторов к действию этого тормозного нейромедиатора, усиливается вход ионов Cl- в нервные клетки, развивается гиперполяризация их мембран, что приводит к угнетению возбудимости нейронов и ЦНС в целом и сопровождается возникновением анксиолитического, гипногенного, мышечно-расслабляющего и противосудорожного эффектов. В отличие от производных бензодиазепина из других групп (анксиолитиков, противосудорожных) обладает более выраженными гипногенными свойствами: укорачивает латентную фазу наступления сна, уменьшает число пробуждений и увеличивает общую продолжительность сна.

Применяют как седативно снотворное и противосудорожное средство, для премедикации перед хирургическими операциями

Назначают на ночь за 30—40 мин до сна. Действие после введения внугрь наступает через 30—60 мин и продолжается 6 —8 ч (Т12 — 24-36 ч).

Н.Э.: нарушение структуры сна (укорачивает фазу быстрого сна), постсомническое действие (сонливость, вялость, мышечная слабость, замедление психических и двигательных реакций, нарушение координации движений и способности концентрациии внимания), аллергические реакции, при длительном применении – толерантность и лекарственная зависимость, при внезапной отмене - судороги и другие проявления синдрома отмены, в больших дозах – брадикардия, гипотония, угнетение дыхания, кома). Помощь при передозировке – введение антагониста флумазенила.

Ф.в.: табл. 0,005 и 0,01.

Противопоказания: • гиперчувствительность к бензодиазепинам; • миастения, • закрытоугольная глаукома; • лекарственная зависимость; • острые отравления средствами, угнетающими ЦНС (в том числе алкоголем); • беременность и лактация