6. Фармакологическая характеристика тубокурарин – хлорида, суксаметония, панкурония, пипекурония, метилликаконитина гидройодида.

По активности миопаралитического действия основные препараты: пипекуроний > панкуроний > тубокурарин > дитилин. Курареподобные средства расслабляют мышцы в определенной последовательности. Большинство из них в первую очередь блокируют нервно-мышечные синапсы мышц лица и шеи, затем конечностей и туловища. Более устойчивы к действию веществ дыхательные мышцы. В последнюю очередь парализуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания.

Важной характеристикой является так называемая широта миопаралитического действия. Это диапазон между дозами, в которых вещества парализуют наиболее чувствительные к ним мышцы, и дозами, необходимыми для полной остановки дыхания.

Курареподобные препараты, являющиеся четвертичными аммониевыми соединениями, плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводят их парентерально, обычно внутривенно. Дитилин гидролизуется холинэстеразой плазмы крови, с чем связана кратковременность его действия. Выделяются курареподобные средства и их метаболиты главным образом почками.

7. Молекулярный механизм действия миорелаксантов.

У четвертичных аммониевых соединений имеются 2 катионных центра (положительно заряженные атомы азота). За счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами н-холинорецепторов. 

Недеполяризующие релаксанты действуют как конкурентные антагонисты ацетилхолина. Они экранируют н-холинорецепторы от взаимодействия с медиатором. Причем полагают, что одна молекула недеполяризующего миорелаксанта может перекрывать собой несколько рецепторов. Кроме того, недеполяризующие миорелаксанты могут блокировать пресинаптические каналы, затрудняя транспорт ацетилхолина из нервных окончаний в синаптическую щель. Важным следствием конкурентности их действия является способность ингибиторов холинэстеразы уменьшать или даже полностью прекращать блокаду за счет накопления медиатора в синаптических щелях. Имеются препараты неконкурентного типа (например, престонал). В этом случае курареподобный препарат и ацетилхолин, по-видимому, взаимодействуют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки.

Активность и продолжительность действия антидеполяризующих курареподобных средств могут изменяться под влиянием средств для наркоза. Так, эфир и в меньшей степени фторотан усиливают и пролонгируют миопаралитический эффект антидеполяризующих средств; азота закись и циклопропан не влияют на их активность. Незначительное усиление блокирующего действия антидеполяризующих препаратов возможно при их введении на фоне гексенала или тиопентал-натрия.

Деполяризующие миорелаксанты действуют в 2 этапа.

На первом этапе - деполяризующем, проявляется действие сукцинилхолина, аналогичное ацетилхолину, сопровождающееся деполяризацией концевой пластинки. При этом клинически наблюдаются миофасцикуляции (судороги, особенно заметные в дистальных участках конечностей).

Для поддержания мышечного сокращения необходимо продолжающееся поступление потенциалов концевой пластинки с формированием серии потенциалов действия на миоците. Для формирования очередного потенциала концевой пластинки она должна сначала реполяризоваться, а затем вновь деполяризоваться. Поскольку сукцинилхолин не гидролизуется в синапсе быстро, рецепторы остаются блокированными, повторные импульсы с концевой пластинки не поступают, мышечное волокно реполяризуется, развивается миорелаксация (второй этап). Этому же способствует и проникновение препарата непосредственно в ионные каналы. Применение антихолинэстеразных препаратов и повышение тем самым уровня ацетилхолина в синапсе не только не способствует восстановлению нервно-мышечной проводимости, но может привести к удлинению релаксации.

Иногда, спустя 15-30 мин после окончания типичного деполяризующего блока, наблюдается так называемая 2-я фаза блока, проявляющаяся появлением мышечной слабости, вплоть до выраженной. Эта фаза может длиться несколько часов. Блок при этом имеет характеристики недеполяризующего, существенно уменьшаясь при применении антихолинэстеразных препаратов. Данное явление не получило пока достаточно убедительного объяснения. Согласно существующей гипотезе, на мембране миоцита вокруг концевой пластинки возникает невозбудимая зона, что препятствует распространению возбуждения даже при поступлении импульсов с холинорецепторов.

Отдельные курареподобные средства характеризуются смешанным типом действия (могут сочетаться деполяризующие и антидеполяризующие свойства).