Фармакокинетическое взаимодействие

– это влияние одного ЛС на фармакокинетические процессы (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) другого. В результате фармакокинетического взаимодействия изменяется концентрация ЛС в плазме крови, а, следовательно, и его взаимодействие со специфическими молекулами-мишенями (рецепторами, ферментами, ионными каналами и др.).

1. Взаимодействие лекарственных средств при всасывании:

• образование хелатных и комплексных соединений;

• изменение рН желудочного или кишечного содержимого;

• влияние на нормальную микрофлору кишечника;

• повреждение слизистой оболочки кишечника или влияние на её функции;

• изменение моторики ЖКТ;

• влияние на гликопротеин Р.

2. Взаимодействие ЛС при распределении – может снижать достижение ЛС места приложения. Либо наоборот усиливать эффект/делать доступным транспорт через барьеры.

3. Взаимодействие при транспорте с белками крови – могут конкурировать за них и вытеснять друг друга.

4. Взаимодействие на уровне биотрансформации. Некоторые ЛС могут выступать индукторами системы обезвреживания (рифампицин и барбитураты), некоторые ингибиторами, а также влиять на кровоток в печени.

5. Взаимодействие при выведении. Возможно на уровне клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции.

Фармакодинамическое взаимодействие

- изменение фармакологических эффектов одного ЛС под действием другого, не сопровождающееся изменением его концентрации в крови и связи с молекулами-мишенями (рецепторами, ферментами, ионными каналами др.). Фармакодинамическое взаимодействие ЛС клинически проявляется их антагонизмом или синергизмом.

Синергизм - однонаправленное действие ЛС, обеспечивающее более сильный фармакологический эффект, чем действие каждого ЛС в отдельности.

Виды синергизма:

• сенситизирующее действие - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект одного препарата усиливается другим, не обладающим данным фармакологическим эффектом;

• аддитивное действие - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект комбинации больше, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их суммы;

• суммация действия - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект комбинации лекарственных препаратов примерно равен сумме каждого из них;

• потенцирование - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором конечный фармакологический эффект комбинации лекарственных препаратов больше суммы эффектов каждого компонента комбинации.

Антагонизм - взаимодействие ЛС, угнетающее или устраняющее часть или все фармакологические эффекты одного или нескольких ЛС.

Типы синергизма и антагонизма:

В зависимости от механизма:

1. При прямом фармакодинамическом взаимодействии оба ЛС влияют на один и тот же биосубстрат: специфические молекулы-мишени (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.), системы «вторичных» посредников, транспортные медиаторные системы.

2. Косвенное (непрямое) фармакодинамическое взаимодействие. Этот тип взаимодействия ЛС реализуется с включением разных биологических субстратов и может осуществляться на уровне эффекторных клеток, тканей, органов и функциональных систем.

В зависимости от природы:

1) химический антагонизм или антидотизм – химическое взаимодействие веществ между собой с образованием неактивных продуктов {химический антагонист ионов железа дефероксамин, который связывает их в неактивные комплексы; протамина сульфат, молекула которого имеет избыточный положительный заряд - химический антагонист гепарина, молекула которого имеет избыточный отрицательный заряд}. Химический антагонизм лежит в основе действия антидотов (противоядий).

2) физический антагонизм – основан на физических свойствах одного из лекарственных веществ (например, способность активированного угля адсорбировать ЛС).

3) фармацевтическое взаимодействие - в процессе изготовления препаратов и (или) их хранения, а также при смешивании в одном шприце происходит взаимодействие компонентов смеси и наступают такие изменения, в результате которых препарат становится непригодным для практического использования. При этом имевшаяся ранее у исходных компонентов фармакотерапевтическая активность снижается или исчезает. В некоторых случаях появляются новые, иногда неблагоприятные (токсические) свойства.

По воздействию друг на друга:

1. Односторонний - дин из препаратов оказывает более сильное влияние, поэтому способен уменьшать действие второго. Например, действие пилокарпина (расширение зрачка) способен снять только атропин, но не наоборот.

2. Двусторонний - в основе лежит конкурентное взаимоотношение лекарств за одну и ту же точку приложения. Препараты уменьшают эффекты друг друга при повышении концентрации какого-либо из них возле точки приложения. Снотворные и психостимуляторы ЦНС.

По конкуренции:

1. конкурентный антагонизм: конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора, т.е. экранирует его от действия агониста. Т.к. степень связывания вещества с рецептором пропорциональна концентрации этого вещества, то действие конкурентного антагониста можно преодолеть если увеличить концентрацию агониста. Он будет вытеснять антагонист из активного центра рецептора и вызовет ответную реакцию ткани в полном объеме.

2. неконкурентный антагонизм: неконкурентный антагонист связывается практически необратимо с активным центром рецептора или же взаимодействует вообще с его аллостерическим центром. Поэтому, как бы ни повышалась концентрация агониста – он не в состоянии вытеснить антагонист из связи с рецептором.

7. Общая характеристика побочного и токсического действия лекарственных веществ: - определения терминов:(побочное действие; нежелательные лекарственные реакции, их классификации; токсичность, канцерогенность, эмбриотоксичность, тератогенность, фетотоксичность, лекарственная непереносимость); - причины нежелательных лекарственных реакций (фармакологические свойства препарата, абсолютная передозировка, идиосинкразия и др.) и основные проявления (на путях введения, действие на внутренние органы, плод и др.)

Определения терминов

Побочное действие – действие, характеризующее способность вещества одновременно с основным терапевтическим эффектом оказывать нежелательное или вредное действие.

Нежелательные лекарственные реакции – вредные и непредвиденные эффекты вследствие применения лекарственного препарата в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения, диагностики или изменения физиологической функции человека.

Классификация по типу НЛР:

1. Тип А - частые, предсказуемые реакции, связанные с фармакологической активностью лекарственных средств, низкая смертность. Могут наблюдаться у любого человека:

- токсичность,связанная с передозировкой лекарственных средств

- второстепенные побочные реакции (седация при приеме антигистаминных лекарственных средств)

- вторичные побочные эффекты (дисбактериоз при использовании антибиотиков)

- токсичность, связанная с лекарственным взаимодействием.

Необходимо снижение дозы или отмена препарата.

Тип В - нечастые, непредсказуемые реакции, встречающиеся только у людей с повышенной чувствительностью, высокая смертность.

- лекарственная непереносимость

- идиосинкразия

- гиперчувствительность (иммунологическая)

- псевдоаллергические реакции (неиммунологические).

Необходима отмена препарата и отказ от него в будущем.

Тип С - реакции связанные с длительной терапией. Часто они проявляются развитием толерантности, лекарственной зависимости, синдромом отмены. Постепенное прекращение терапии.

Тип Д - канцерогенные, мутагенные и тератогенные эффекты лекарственных средств. Необратимые и трудноизлечимые.

Классификация по тяжести течения: легкие, умеренные, тяжелые, смертельные.

По клиническим исходам: серьезные и несерьезные.

По частоте: Очень частые - возникают более чем у 10% пациентов, принимающих ЛС. Частые - развиваются у 1 - 10% больных. Менее частые - развиваются у 0,1 - 1% пациентов. Редкие - развиваются в 0,01 - 0,1% случаев. Очень редкие - развиваются в менее 0,01% случаев.

Токсичность – свойство лекарственного средства вызывать нежелательные биологические эффекты в дозах больших, чем лечебные.

Канцерогенность – свойство, характеризующее способность лекарственного вещества вызывать злокачественную опухоль.

Тератогенность – свойство, характеризующее способность вещества при его применении в период беременности нарушать развитие тканей и органов плода и приводить к врождённым уродствам. Тератогенное действие развивается в период с 4-й по 8-ю неделю беременности. В это время происходит формирование скелета и закладка внутренних органов. На этой стадии беременности органы и ткани наиболее чувствительны к действию повреждающих факторов.. Примером тератогенного действия ЛС может служить так называемая «талидомидная катастрофа» — возникновение врожденных уродств у новорожденных в Западной Европе, Америке и Австралии, обусловленная при­емом женщинами в ранние сроки беременности снотворного препарата талидомида. При его приеме чаще всего возникали аномалии развития конечностей - фекомелия. Верхние и нижние ко­нечности ребенка имели форму ласт. Известно, что тератогенное действие могут оказывать противоопухолевые средства — антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат), пероральные контрацептивы (их прием следует прекратить за несколь­ко месяцев до планируемой беременности), спирт этиловый (принимаемый на фоне зачатия женщиной).

Эмбриотоксичность – свойство, характеризующее способность вызывать нарушение развития и гибель плода. Эмбриотоксическое действие ЛС развивается в первые 12 нед беременности. На ранних стадиях беременности (1-3 нед) оно является воздействием ЛС на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопие­вых труб и матки (до имплантации), а также на процесс имплантации зародыша в матку. В результате этого развитие эмбриона нарушается. Эмбриотоксичес­кое действие могут оказывать гормоны (эстрогены, гестагены, ДОКСА), антиме­таболиты (меркаптопурин, фторурацил), антимитотические средства (кол­хицин и др.).

Фетотоксическое действие является следстви­ем влияния ЛС на плод в период, когда у него уже сформиро­вались внутренние органы и физиологические системы. Например, антикоагу­лянты могут ↓ свертывающую активность крови и провоцировать кровотечения у новорожденного, производные сульфонилмочевины — гипо­гликемию; алкоголь, наркотики, снотворные и транквилизаторы — угнете­ние ЦНС.

Лекарственная непереносимость – индивидуальная сверхчувствительность при применении терапевтической дозы препарата.