7. Пути и механизмы выведения лекарственных веществ из организма, зависимость от состояния, возраста. Круги циркуляции лекарственных веществ.

Суммарный процесс «потери ЛС» и его активности отражает элиминация. Элиминация – это экскреция + инактивация. Для количественной характеристики процесса элиминации используется ряд параметров: константа скорости элиминации (Kelim), «период полужизни» (t1/2) и общий клиренс (ClT).

К онстанта скорости элиминации (Kelim) отражает скорость удаления вещества из организма. Определяется по формуле:

«Период полужизни» (полуэлиминации) - t1/2, который отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме крови на 50%:

Параметр клиренс (Cl), отражающий скорость очищения плазмы крови от вещества (выражается в объеме в единицу времени.). Выделяют общий (тотальный) клиренс (ClT), а также почечный (ClR) и печеночный (ClH) клиренс. Общий клиренс связан с такими параметрами, как объем распределения (Vd), «период полужизни» (t1/2) и константа скорости элиминации (Kelim).

Почечный клиренс зависит от процессов фильтрации, секреции и реабсорбции. Судить о почечном клиренсе можно на основании сопоставления концентраций вещества в моче и плазме крови (учитывая также скорость тока мочи). Печеночный клиренс связан с захватом вещества гепатоцитами и его последующей биотрансформацией, а также с секрецией препарата в желчные пути.

1. Экскреция с мочой.

В результате фильтрации в первичной моче оказываются 20-25% объема крови и все растворенные (гидрофильные) в плазме ЛВ с молекулярной массой до 5000, не связанные с белком. Фильтрация может быть резко уменьшена при патологии почек, сердечной недостаточности, шоке. Липидорастворимые вещества также легко фильтруются в клубочках, но затем в канальцах вновь пассивно всасываются (канальцевая реабсорбция), т.о. общее количество выводимого вещества оказывается небольшим.

При этом слабые кислоты всасываются более интенсивно при кислой реакции мочи, а лекарства-основания- при щелочной реакции.. Сильные кислоты и основания хорошо ионизируются в моче и их клиренс не зависит от рН мочи. Некоторые ЛС способны изменять рН крови и мочи. Так, аскорбиновая кислота, аспирин, и др. салицилаты, фенформин закисляют мочу. Ощелачивают ее - диакарб, антацид, гидрокарбонат натрия, тиазидиновые диуретики.

Некоторые ЛВ экскретируются почками путем канальцевой секреции. Специальными механизмами в просвет канальцев переходят ионизированные органические слабые кислоты и основания, причем связывание с белками плазмы незначительно влияет на скорость их секреции. Например, пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды, фуросемид, гидрохлортиазид, миорелаксанты, трициклические антидепрессанты, хинидин. Между ЛС возможна конкуренция за связывание с переносчиками, что лежит в основе лекарственного взаимодействия на уровне почечной экскреции. Например, пробеницид блокирует секрецию пенициллина, тем самым пролонгирует эффект антибиотика, а фуросемид задерживает секрецию аминогликозидов, усиливая их ото- и нефротоксичность. Важно помнить, что липофильные незаряженные соединения могут проникать в просвет канальцев путем простой диффузии без затрат энергии.

Лучше реабсорбируются неионизированные неполярные и хорошо растворимые в жирах ЛС. В организме существуют специфические транспортные системы, обеспечивающие возврат в кровь из первичной мочи таких полярных веществ, как аминокислоты, глюкоза, аскорбиновая и мочевая кислоты и др, в том числе и ЛС. Основная масса полярных веществ, кроме изотонического раствора натрия хлорида и некоторых эндогенных соединений, по мере реабсорбции воды концентрируются и быстро выводятся с мочой.

Итоговая скорость экскреции ЛС и их метаболитов с мочой определяется балансом скоростей всех трех процессов (фильтрации, канальцевой секреции, реабсорбции). Количественно скорость экскреции оценивается почечным клиренсом, он численно равен объему плазмы крови (в л или мл), полностью освобождаемому от ЛС почками в единицу времени. Как правило, почечный клиренс ионизированных и полярных ЛС выше, чем у липофильных, т.к. первые реабсорбируются хуже и скорость их выведения из организма больше.

Большое влияние на скорость почечной экскреции оказывает возраст больного. У пожилых людей количество ЛС, активно выделяемых в канальцевом аппарате почек значительно ниже, снижается и скорость клубочковой фильтрации (особенно новокаинамида, пенициллина, полярных сердечных гликозидов). У больных с почечной недостаточностью (ХПН) дозы многих ЛС снижают. На практике коррекция режима дозирования ЛС при ХПН проводится по специальным номограммам. По ним, исходя из уровня креатинина в сыворотке, массы тела и роста больных, определяют клиренс креатинина. Зная КК, можно прогнозировать почечный клиренс у данных больных.

Применяя ЛС, следует учитывать, что некоторые из них могут влиять на анализ мочи, на ее цвет (например, рифампицин окрашивает мочу в красный цвет).