Депонирование

При распределении в организме некоторые ЛВ частично могут задерживаться и накапливаться в различных тканях. Происходит это в основном вследствие обратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами клеток.

• Липофильные ЛВ накапливаются НЕРАВНОМЕРНО - в мозге, жировой ткани и меньше в мышечной ткани. Так, при наркозе в головном мозге содержание наркозных средств значительно больше, чем в скелетных мышцах.

• Водорастворимые ЛВ накапливаются РАВНОМЕРНО - в межклеточной жидкости, в органах выделения (почках).

• Йод накапливается в щитовидной железе, сердечные гликозиды в сердечной мышце, женские половые гормоны в матке и влагалище. Некоторые препараты (в частности, акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо.

6. Основные процессы биотрансформации лекарственных веществ (метаболическая трансформация, конъюгация). Генетически детерминированные и индуцированные особенности биотрансформации ксенобиотиков.

Биотрансформация (метаболизм) - комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), которые легче выводятся из организма.

В неизменном виде выделяются высокогидрофильные ионизированные соединения, средства для ингаляционного наркоза.

Метаболизм ЛС в зависимости от природы. Высокомолекулярные соединения - перевариваются в ЖКТ; разрушаются лизосомами форменных элементов крови и РЭС. Низкомоллекулярные соединения - какой бы структурой не обладали, встречают на пути специфичный фермент, переводящий их или в состояние, удобное для использования в качестве энергетического или пластического материала, или в состояние, удобное для выведения (при этом вещество, как правило, становится менее липофильным).

Многие вещества внешней среды и часть веществ эндогенного происхождения (например, активные радикалы, клетки-мутанты, аутоантигены) являются ксенобиотиками, т.е. веществами, чужеродными для организма. Система биотрансформациик ксенобиотиков состоит из ряда ферментных систем и «челночных» переносчиков.

Ферментные системы: локализованы в межклеточном пространстве, на клеточных и субклеточных мембранах, внутри органелл клетки. Челночные механизмы: СИСТЕМНЫЕ:  Альбумины  Липопротеины  Форменные элементы крови . ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ: Ко-факторы ферментов и др. вещества, «работающие» по обе стороны мембраны органелл.

Выделяют 2 основных вида превращения лекарственных препаратов: метаболическую трансформацию и конъюгацию.

Метаболическую трансформацию или несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные- NADPH-P450 редуктазы и цитохром Р450, фермент NADH-цитохром-b5 редуктаза, цитохром b5 и ещё один фермент - стеароил-КоА-десатураза.) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные – кишечник, кожа, почки и т.д.). К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз.

1. Окисление. Тиопентал натрия, пентазоцин, аминазин, бутадион, лидокаин, кодеин, морфин, атропин, имизин, изадрин, кетамин, фентанил, барбитураты, фторотан, энфлуран и др. Оксидазы смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450.

2. Восстановление. Нитразепам, левомицетин, преднизолон, этанол, хлоралгидрат, стрептоцид. Нитро- и азо редуктазы.

3. Гидролиз (эфирный и амидный). Аспирин, норадреналин, новокаинамид, лидокаин, пилокарпин, изониазид, фентанил, хлоралгидрат, левомицетин. Эстеразы, амидазы.

Конъюгация или синтетические реакции метаболизма ЛС - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений, требующий энергетического обеспечения. Конъюгация с глюкуроновой, серной кислотами и глутатионом идет с участием глюккуронилтрансферазы, трансамилазы, глутатионтрансферазы. Также к реакциям конъюгации относят ацетилирование и метилирование. Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через ряд функциональных групп: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становится неактивной или менее активной, более полярной, гидрофильной и, следовательно, легче выводится из организма.

1. Глюкуроновой кислотой. Морфин, парацетамол, налорфин, сульфаниламиды, оксазепам.

2. Сульфатами Парацетамол, фенол, морфин, изадрин, левомицетин

3. Аминокислотами:

Глицином. Салициловая, никотиновая кислоты

Глутатионом. Изоникотиновая кислота, парацетамол.

4. Ацетилирование. Новокаинамид, сульфаниламиды

5. Метилирование. Норадреналин и др. котехоламины, никотиновая кислота, тиоурацил

В результате биотрансформации может произойти:

• инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности;

• повышение активности лекарственных веществ (одно ЛВ может превратится в другое активное вещество, что сопровождается пролонгацией эффекта. Например: диазепам, спиронолактон- в канренон, кодеин- в морфинамитриптилин- в нортриптилин, кортизон- в гидрокортизон);

• образование токсических метаболитов (амидопирин-диметилнитрозамин, лидокаин-ксилидидмоноэтилглицина. Токсичны метаболиты у метронидазола, нитрофурана, парацетамола. Конечный продукт также может быть канцерогенным или мутагенным).

• Неактивное вещество способно превращаться в фармакологически активное. Такие ЛП называются ПРО-лекарствами (хлоралгидрат- в трихлорэтанол, эналаприл – в эналприлат, леводопа- в дофамин). Многие витамины после приема внутрь превращаются в Ко-ферменты, которые более активны и определяют действие витаминов.

Многие лекарственные средства подвергаются активному метаболизму до поступления их в систему кровообращения. Это явление называется пресистемной элиминацией, или эффектом первого прохождения через печень. Основным органом метаболизма является печень. Меньшее значение имеют почки, мышечная ткань, стенка кишечника, кожа и легкие. Инактивация ЛС в коже происходит в основном при их накожном применении в виде мазей, эмульсий, растворов или порошков. Снижение биодоступности ЛС при приеме внутрь (вследствие пресистемной элиминации) обычно требует применения более высоких доз по сравнению с в/в введением (верапамил, анаприлин).

Все лекарственные средства, вводимые внутрь, до поступления в системный кровоток проходят через печень, поэтому их разделяют на две группы - с высоким и с низким печеночным клиренсом. Для лекарственных веществ первой группы характерна высокая степень экстракции (извлечения) гепатоцитами из крови, что обусловлено значительной емкостью метабилизирующих их ферментных систем. Печеночный клиренс таких ЛП определяется скоростью их доставки к печени, т.е печеночным кровотоком. Для второй группы характерна относительно небольшая емкость ферментных систем и в результате их печеночный клиренс будет зависеть не от скорости печеночного кровотока, а от активности ферментов и степени связывания с белками плазмы крови. При одинаковой емкости ферментных систем, препараты, имеющие высокую степень связи с белками (дифенин, хинидин, толбутамид), будут иметь более низкий печеночный клиренс, по сравнению со слабо связанными ЛП (теофиллин, парацетамол). ЛС, имеющие высокий печеночный клиренс, характеризующиеся высокой степнью экстаркции, будут до 70-80% от всосавшегося количества, метабилизироваться в печени до того, как поступят в системный кровоток. Его результатом является низкая биодоступность ЛС при приеме внутрь (хотя степень всасывания при этом может быть 100%). Емкость ферментных систем не является постоянной величиной. Она уменьшается при повышении дозы ЛС (в следствии насыщения ферментов). Это может приводить к увеличению биодоступности ЛС с увеличением его дозы. Для ЛС второй группы (с низким печеночным клиренсом)- пресистемная элиминация нехарактерна.

Вещества-ингибиторы микросомальных систем печени: Амиодарон, Индометацин, Левомицетин, Тетрациклин, эритромицин. Веещества-индукторы: Трициклические антидепрессанты, Барбитураты, Нейролептики, Диазепам, Димедрол, Дифенин, Карбамазепин, Кофеин, Мепробамат, Никотин, Рифампицин, алкоголь. ЛП-ингибиторы угнетают микросомальные и немикросомальные ферменты и пролонгируют эффект ЛС, принятых вместе с ними, а также их собственный эффект. Ингибирование ферментов, разрушающие те или иные ЛП можно использовать для повышения их лечебных эффектов. ЛП- индукторы ферментов печени, наоборот, ускоряют выведение, приводят к потере эффективности, развитию толерантности к ЛС, которое принимается на их фоне, к различным вариабельностям реакций больного на ЛС, обострение заболеваний.